Глава 20Лекарственные средства, применяемые для лечения бронхиальной астмы
Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей неинфекционного характера, проявляющееся приступами удушья (бронхоспазма) с затрудненным выдохом (экспираторная отдышка). Приступы бронхоспазма являются результатом гиперреактивности бронхов и могут возникать при контакте с провоцирующими факторами (загрязненный воздух, холодный воздух, бытовая пыль, пыльца растений, перхоть домашних животных, некоторые пищевые продукты, лекарственные препараты), а также при повторном контакте с аллергеном. При первичном контакте с аллергеном В-лимфоциты продуцируют к нему антитела (иммуноглобулины Е, IgE). У пациентов с аллергией немедленного типа антитела адсорбируются на тучных клетках (за счет экспрессии в мембранах тучных клеток рецепторов к С-фрагментам антител), и, таким образом, связывание антигена с антителом происходит на поверхности тучных клеток. Это приводит к дегрануляции тучных клеток, и из них выделяются цистеиниловые лейкотриены (стимулируют CysLT-рецепторы бронхов и вызывают бронхоспазм) и лейкотриены В4 (повышают проницаемость кровеносных сосудов и вызывают отек слизистой оболочки бронхов). Таким образом, эти вещества поддерживают воспалительный процесс в бронхах.
Средства, применяемые при бронхиальной астме, делятся на две большие группы: средства симптоматической терапии, предназначенные для купирования и профилактики бронхоспазма (бронхолитические средства), а также средства базовой терапии, воздействующие на разные звенья патогенеза заболевания (средства с противоаллергическим, противовоспалительным и иммуносупрессорным действием).
Классификация
1. Бронхолитические (бронхорасширяющие) средства, применяемые для купирования (снятия) бронхоспазма:
1.1. Средства, стимулирующие β2-адренорецепторы.
1.2. Средства, блокирующие М-холинорецепторы.
1.3. Спазмолитики миотропного действия (метилксантины).
2. Средства базовой терапии, применяемые для профилактики бронхоспазма:
2.1. Препараты глюкокортикоидов для ингаляционного применения.
2.2. Стабилизаторы мембран тучных клеток.
2.3. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.
2.4. Препараты моноклональных антител к IgE.
2.5. Ингибиторы интерлейкина-5.
Бронхолитические средства
Классификация
1. Неселективные адреномиметики: эпинефрин, эфедрин.
2. Селективные β2-адреномиметики:
2.1. Короткого действия (4–6 ч): сальбутамол, фенотерол.
2.2. Длительного действия (около 12 ч): формотерол, салметерол, кленбутерол.
2.3. Сверхдлительного действия (24 ч и более): индакатерол. Бронхи не имеют симпатической иннервации, но содержат β2-адренорецепторы. Именно неселективные и селективные адреномиметики чаще применяют в качестве бронхолитиков.
Для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи при анафилактическом шоке применяют эпинефрин. Бронхолитическим действием также обладает эфедрин, способный вызывать лекарственную зависимость.
Преимуществами современных β2-адреномиметиков перед неселективными являются: избирательное действие без прессорного побочного действия, удобная форма применения (в виде дозированных аэрозолей), короткий латентный период (несколько минут), высокая эффективность (при их применении устраняется спазм даже мелких бронхов), возможность применения как для купирования, так и для профилактики приступов бронхоспазма. Кроме того, эти препараты способствуют отделению мокроты за счет увеличения объема секреции, а также препятствуют дегрануляции тучных клеток. Кроме бронхолитического эффекта, все β2-адреномиметики оказывают также токолитическое действие (расслабляют мускулатуру матки при угрозе выкидыша). При длительном применении селективных β2-адреномиметиков формируется толерантность за счет снижения количества рецепторов и уменьшения их чувствительности.
Механизм действия
Стимуляция β2-адренорецепторов бронхов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов.
Показания
Купирование и профилактика бронхоспазма.
Нежелательные реакции
Беспокойство, напряженность, повышенная возбудимость, головокружение, головная боль, нарушение сна, кратковременные судороги, сердцебиение, тахикардия, аритмия, ишемия миокарда и т. д.
Парасимпатическая нервная система регулирует тонус бронхов через М3-холинорецепторы. Блокада мускариновых холинорецепторов приводит к расширению бронхов. Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства. Однако, не обладая селективностью, они вызывают множество других эффектов, зачастую нежелательных. В связи с этим их применение в качестве бронхолитиков не всегда целесообразно. Чаще находят свое применение при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
+ Ипратропия бромид
Неселективный антагонист М-холинорецепторов.
Механизм действия
Блокада мускариновых холинорецепторов приводит к расширению бронхов. Как бронхолитик уступает адреномиметикам, поскольку расширяет преимущественно крупные и средние бронхи, а также снижает секрецию бронхиальной слизи.
Нежелательные реакции
Тахикардия, сердцебиение, нарушение аккомодации, уменьшение секреции потовых желез, нарушение моторики ЖКТ, задержка мочи и др.
+ Тиотропия бромид
Неселективный блокатор М-холинорецепторов длительного действия.
Механизм действия
Значительная избирательность действия тиотропия и длительность эффекта связаны с его очень медленной диссоциацией от МЗ-рецепторов.
Ослабляют тонус гладких мышц бронхов за счет неизбирательного ингибирования фосфодиэстераз и блокады аденозиновых рецепторов. Помимо расширения бронхов вызывают расширение сосудов головного мозга и почек (последнее приводит к диуретическому эффекту), а также увеличивают силу и частоту сердечных сокращений (может приводить к увеличению потребности миокарда в кислороде). Легко проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывая беспокойство, нарушения сознания и расстройства зрения. Ввиду указанного набора свойств препараты следует с осторожностью назначать лицам пожилого возраста.
+ Аминофиллин, теофиллин
Данные препараты по своему химическому строению относятся к группе метилксантинов.
Механизм действия
Ингибируют фосфодиэстеразу и стабилизируют цАМФ, снижают концентрацию интрацеллюлярного кальция, что приводит к расслаблению бронхов. Кроме того, блокируют аденозиновые рецепторы, подавляют эффекты ПГ[7] на гладкие мышцы, снижают выброс гистамина и лейкотриенов из тучных клеток.
Показания
В комплексной терапии хронического обструктивного бронхита, бронхиальной астмы и астматического статуса. Теофиллин в «чистом» виде применяют ограниченно, поскольку препарат относительно быстро всасывается и может оказывать нежелательные эффекты. Чаще применяется в составе комбинированных бронхолитических препаратов.
Нежелательные реакции
Гастроэзофагеальный рефлюкс (изжога, рвота), боль в груди, сердцебиение, гипотензия, головокружение, тахипноэ, ощущение приливов крови к лицу, головная боль, аллергические реакции и др.
Средства базовой терапии, применяемые для профилактики бронхоспазма
Препараты глюкокортикоидов для резорбтивного применения (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т. д.) обладают высокой лечебной эффективностью при бронхиальной астме. Однако их регулярное применение сопровождается большим количеством нежелательных реакций (лекарственный кушингоидизм, стероидный диабет, задержка воды и электролитов в организме, гипертензия, остеопороз, кожные атрофии, вторичная атрофия коры надпочечников). Более целесообразным является ингаляционное применение препаратов глюкокортикоидов, таких как беклометазон, флунизолид, флутиказон, будесонид.
Нежелательные реакции
Нежелательные реакции при ингаляционном применении не столь серьезны, как при системном, и проявляются чаще всего изменением тембра голоса (дисфонией), кашлем и грибковым поражением ротовой полости и глотки (с целью профилактики кандидоза рекомендуется полоскать рот и горло после каждой ингаляции).
Противопоказания
Ввиду иммуносупрессорного действия ингаляционные глюкокортикоиды противопоказаны при инфекционных заболеваниях респираторной системы, в частности при активной форме туберкулеза.
Механизм действия препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме сложен, и в нем можно выделить несколько компонентов: противовоспалительный, противоаллергический, иммуносупрессивный, бронхолитический. Препараты глюкокортикостероидов угнетают продукцию интерлейкинов, регулирующих дифференцировку иммунокомпетентных клеток, в связи с этим уменьшается количество лимфоцитов и продуцируемых ими антител (IgE), снижается количество и сенсибилизация тучных клеток и эозинофилов. Кроме того, препараты глюкокортикостероидов понижают продукцию простагландинов и молекул межклеточной адгезии, уменьшая воспалительную реакцию. Наряду с этим препараты глюкокортикоидов тормозят образование цистеиниловых лейкотриенов и их выделение из тучных клеток. Терапевтический эффект ингаляционных глюкокортикоидов проявляется не сразу, а развивается постепенно, достигая максимума от одной до нескольких недель. Систематическое применение препаратов глюкокортикоидов приводит к восстановлению чувствительности бронхов к бронхолитикам из группы Р