Антибактериальные химиотерапевтические средства
К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относят следующие группы лекарственных средств:
1. антибиотики;
2. синтетические антибактериальные средства;
3. противосифилитические средства;
4. противотуберкулезные средства.
После выделения и определения возбудителя заболевания подбирают наиболее эффективные противомикробные средства – препараты выбора (препараты первого ряда).
Таблица 5. Антибактериальные средства выбора при различных возбудителях заболеваний
Антибиотики – это химиотерапевтические вещества биологического происхождения, тормозящие рост или вызывающие гибель микроорганизмов.
Выделяют различные классификации антибиотиков.
1. В зависимости от источников получения:
1.1. Природные (биосинтетические) – вырабатываемые микроорганизмами и низшими грибами.
1.2. Полусинтетические (химические аналоги природных антибиотиков) – получаемые искусственным путем.
2. В зависимости от химического строения:
2.1. В-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).
2.2. Макролиды и азалиды.
2.3. Аминогликозиды.
2.4. Тетрациклины.
2.5. Полимиксины.
2.6. Полиеновые антибиотики.
2.7. Препараты хлорамфеникола (левомицетин).
2.8. Гликопептидные антибиотики.
2.9. Антибиотики разных химических групп.
3. В зависимости от характера действия на бактериальную клетку:
3.1. Бактерицидные (вызывающие гибель бактерий).
3.2. Бактериостатические (останавливающие рост и деление бактерий).
При применении антибиотиков следует учитывать их характер действия. Совместное назначение бактериостатического средства с бактерицидным может привести к снижению эффективности препаратов. Например, бактериостатический препарат тетрациклин угнетает рост и деление клетки и ослабляет действие бензилпенициллина, действующего только на делящиеся бактерии. Напротив, два бактерицидных препарата могут усиливать действие друг друга. Например, комбинация бензилпенициллина и аминогликозида может приводить к усилению эффектов препаратов, потому что бензилпенициллин нарушает образование клеточной стенки бактерий и облегчает попадание аминогликозида в клетку.
Противомикробное действие антибиотиков заключается в нарушении:
• образования клеточной стенки;
• проницаемости цитоплазматической мембраны;
• образования белка;
• образования РНК.
Бактерицидными называют те антибиотики, которые нарушают образование клеточной стенки бактерий, проницаемость цитоплазматической мембраны и синтез ДНК. Бактериостатическими – нарушающие образование белка на рибосомах.
Антибиотики можно разделить по спектру действия на:
1. Препараты широкого спектра (действующие как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии):
1.1. Тетрациклины.
1.2. Хлорамфеникол.
1.3. Аминогликозиды.
1.4. Цефалоспорины.
1.5. Полусинтетические пенициллины, не устойчивые к пенициллиназе.
1.6. Карбапенемы.
2. Препараты с преимущественным действием на грамположительные бактерии:
2.1. Биосинтетические пенициллины.
2.2. Пенициллины, устойчивые к пенициллиназе.
2.3. Макролиды.
2.4. Гликопептиды.
2.5. Линкозамиды.
3. Препараты с преимущественным действием на грамотрицательные бактерии:
3.1. Полимиксины.
3.2. Монобактамы.
По применению выделяют:
1. Основные антибиотики (препараты выбора), с которых начинают лечение.
2. Резервные антибиотики, которые применяют при неэффективности или непереносимости основных.
Таблица 6. Механизм и характер антимикробного действия антибиотиков
К антибиотикам может развиться устойчивость микроорганизмов – способность микроорганизмов размножаться в присутствии безопасной для них дозы антибиотика.
Устойчивость может быть природной и приобретенной. Природная устойчивость связана с отсутствием или недоступностью у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика, а также возможно разрушение антибиотика ферментами бактерий. При наличии у бактерий природной устойчивости некоторые антибиотики против них неэффективны. Например, грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к действию ванкомицина.
Под приобретенной устойчивостью понимают свойство некоторых бактерий сохранять жизнеспособность при тех количествах антибиотиков, которые подавляют остальную микробную популяцию. Приобретенная устойчивость связана с изменениями в генотипе бактериальной клетки.
Устойчивость может развиваться не только к применяемому препарату, но и к другим препаратам из той же химической группы. Такая устойчивость называется перекрестной.
Рациональное применение химиотерапевтических средств не дает возникнуть устойчивости.
Несмотря на то, что действие антибиотиков направлено преимущественно против бактерий, они, тем не менее, вызывают некоторые побочные эффекты у человека.
Классификация антибиотиков по механизму действия:
1. Разрушающие клеточную оболочку бактерий:
1.1. Нарушающие синтез клеточной стенки;
1.2. Нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны.
2. Нарушающие синтез белка бактерий.
3. Нарушающие синтез РНК.
Антибиотики, нарушающие образование клеточной стенки
Клеточная стенка есть только у клеток бактерий, грибов и растений. Основу клеточной стенки бактерий составляет гетерополимерный пептидогликан (также называемый мукопептид, муреин). Пептидогликан представляет собой гигантскую молекулу, покрывающую всю клетку, и располагается над цитоплазматической (внутренней) мембраной микробной клетки грамположительных бактерий.
У грамположительных микроорганизмов толщина клеточной стенки составляет от 50 до 100 слоев; у грамотрицательных бактерий она составляет всего один или два слоя. У грамотрицательных бактерий пептидогликан сверху «покрыт» наружной мембраной, препятствующей проникновению антибиотиков в клетку.
Пептидогликан образует прочный каркас бактериальной клетки.
К антибиотикам, нарушающим синтез клеточной стенки бактерий, относят:
• β-лактамные антибиотики;
• производные фосфоновой кислоты;
• циклосерин;
• бацитрацин;
• гликопептидные антибиотики;
• липогликопептидные антибиотики.
β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) – это препараты, имеющие в составе молекулы β-лактамное кольцо, которое определяет антимикробную активность лекарственных средств. При разрушении β-лактамного кольца β-лактамазой бактерий данные антибиотики перестают действовать. β-лактамы действуют бактерицидно на активно делящиеся бактерии, так как делящиеся бактерии образуют пептидогликан, который и является мишенью для действия β-лактамных антибиотиков.
Классификация
1. Природные.
2. Полусинтетические.
Природные пенициллины
Природные пенициллины образуются различными видами плесневых грибов рода Penicillium.
Классификация природных пенициллинов:
1. Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые):
1.1. Короткого действия: бензилпенициллин натрия.
1.2. Длительного действия: бензилпенициллин прокаина; бензатина бензилпенициллин; бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина.
2. Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые): фенонсиметилпенициллин.
Механизм действия
Пенициллины нарушают синтез клеточной стенки бактерий, блокируя фермент транспептидазу и активируя аутолизины, что вызывает последующую гибель бактерий (бактерицидный эффект).
Эти антибиотики действуют в основном на грамположительные микроорганизмы:
• грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не образующие ß-лактамазу – фермент, разрушающий ß-лактамное кольцо);
• грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии);
• грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки);
• анаэробы (клостридии);
• актиномицеты;
• спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии).
Показания
Тонзиллофарингит (ангина), скарлатина, рожа, остеомиелит, бактериальный эндокардит, очаговая и крупозная пневмония, абсцесс легких, дифтерия, менингит, газовая гангрена, столбняк, актиномикоз, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма).
Препараты этой группы – средства выбора при лечении сифилиса и профилактики обострений ревматических заболеваний. Устойчивость чаще всего встречается среди стафилококков, вырабатывающих ß-лактамазы, разрушающие ß-лактамные кольца молекулы бензилпенициллинов. В связи с развитием устойчивости гонококков к бензилпенициллину препарат не следует применять при гонорее.
Бензилпенициллин выпускают в виде натриевой и калиевой солей.
Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли – хорошо растворимые препараты бензилпенициллина. В значительной степени разрушаются соляной кислотой желудка, поэтому вводятся внутримышечно.
Бензилпенициллина калиевая соль содержит большое количество калия, поэтому большие дозы препарата не следует применять больным с почечной недостаточностью, так как содержащийся в препарате калий может вызывать судороги.
К пролонгированным (длительно действующим) пенициллинам относят бензилпенициллин прокаина, или бензилпенициллина новокаиновую соль, которая действует 12–18 часов, бензатина бензилпенициллин, действующий 7–10 дней, и бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина с продолжительностью действия 1 месяц.
Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой и применяется внутрь.
Природные пенициллины имеют некоторые недостатки:
• разрушение ß-лактамазой;
• разрушение в желудке (за исключением феноксиметилпенициллина);
• относительно узкий спектр действия (эффективны против малого количества микроорганизмов).
Нежелательные реакции
Биосинтетические пенициллины в целом хорошо переносятся, но могут вызвать аллергию, включая сыпи, ангионевротический отек, анафилактический шок. Высокие дозы бензилпенициллина могут вызывать судороги, энцефалопатию, кому.
Лекарственные взаимодействия
Встречаются в практике редко. Например, действие варфарина может быть усилено бензилпенициллином.
Полусинтетические пенициллины
В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина были получены полусинтетические препараты с заданными свойствами: устойчивые к ß-лактамазам, устойчивые к соляной кислоте желудка, обладающие широким спектром действия.
Классификация полусинтетических пенициллинов:
1. Препараты узкого (преимущественно грамположительного) спектра действия, устойчивые к действию ß-лактамазы: изоксазолиловые пенициллины («антистафилококковые» пенициллины): онсациллин, нлонсациллин.
2. Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию ß-лактамазы:
2.1. Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин.
2.2. Карбоксипенициллины: тикарциллин.
2.3. Уреидопенициллины: пиперациллин.
Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию ß-лактамазы (изоксазолиловые пенициллины, пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины) отличаются от природных пенициллинов тем, что они высокоэффективны при инфекциях, вызываемых ß-лактамазообразующими стафилококками. Отсюда и название – «антистафилококковые» пенициллины, но их эффективность значительно ниже природных. В связи с этим ЛС данной группы показаны только в тех случаях, когда известно, что инфекция вызвана стафилококками, продуцирующими ß-лактамазу.
Первым препаратом данной группы был метициллин. Препарат уступает по эффективности антибиотикам этой группы, поэтому в настоящее время метициллин используют только в лаборатории.
Оксациллин устойчив в кислой среде желудка, применяется 4–6 раз в сутки. Клоксациллин применяется внутривенно или внутримышечно 4 раза в сутки.
Нежелательные реакции
Диспептические расстройства – чаще при приеме внутрь (тошнота, рвота, диарея), аллергические реакции.
В настоящий момент некоторые штаммы Staphylococcusaureusвыработали устойчивость к оксациллину/метициллину. Такие штаммы стафилококков получили название метициллин-резистентных (MRSA). Препараты выбора при заболеваниях, вызванных MRSA, – ванкомицин или линезолид.
Аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин) отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также устойчивостью к кислоте желудка. Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.
В отличие от биосинтетических и «антистафилококковых» пенициллинов, аминопенициллины:
• действуют на ряд грамотрицательных бактерий – кишечную палочку, протей (P. mirabilis), сальмонеллы, шигеллы (часто устойчивы), гемофильную палочку;
• для этих бактерий характерен низкий уровень образования ß-лактамаз;
• более активны против энтерококков и листерий;
• менее активны против стрептококков, спирохет, анаэробов, стафилококков, чувствительных к бензилпенициллину.
Аминопенициллины подвержены разрушению всеми ß-лактамазами грамположительных и грамотрицательных бактерий. Не активны против грамотрицательных возбудителей больничных инфекций, таких как синегнойная палочка (P. aeruginosa), клебсиеллы, серрации и многие другие.
Показания
Острые бактериальные инфекции ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, коклюш, сепсис, бактериальный менингит, кишечные инфекции, инфекции желче– и мочевыводящих путей, инфекции почек, а также язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленной Helicobacterpylori.
Пероральный амоксициллин применяют для лечения неосложненных инфекций носа, ушей и горла; в целях предупреждения эндокардита у пациентов с высоким уровнем риска, проходящих стоматологическое лечение.
Ампициллин устойчив в кислой среде желудка, из ЖКТ всасывается неполно (30–40 %), поэтому более эффективен при кишечных инфекциях. Внутривенно вводимый ампициллин используют чаще всего для лечения инвазивных энтерококковых инфекций и инфекций, вызываемых Listeriameningitis. Прием пищи снижает всасывание препарата в кишечнике. Препарат вводят внутрь и парентерально (внутривенно, внутримышечно). Продолжительность действия – 6 часов.
Амоксициллин всасывается в ЖКТ в 2–2,5 раза лучше, чем ампициллин, и не зависит от приема пищи. В отличие от ампицилина, препарат не применяют при кишечных инфекциях (шигеллез, сальмонеллез). Более эффективен, чем ампициллин, в отношении Helicobacterpylori, но уступает ампициллину в отношении шигелл. Амоксициллин применяют только внутрь. Из всех пероральных (принимаемых внутрь) ß-лактамов амоксициллин обладает наибольшей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, устойчивого к природным пенициллинам. Амоксициллин применяется 2–3 раза в сутки.
Нежелательные реакции
Тошнота, сыпь, кандидоз ротовой полости.
Карбоксипенициллины, как и аминопенициллины, – антибиотики широкого спектра действия, но уступают им по эффективности. Карбоксипенициллины эффективны в отношении многих бактерий семейства Enterobacteriaceae (за исключением Klebsiella spp., Proteus vulgaris, С. diversus, Enterococcus faecalis). Эта группа включает тикарциллин, который преимущественно применяют в комбинации с клавулановой кислотой (ингибитором ß-лактамаз) также при инфекциях, вызываемых синегнойной палочкой; плохо всасывается в ЖКТ, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно 4–6 раз в день.
К уреидопенициллинам относят пиперациллин. Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов примерно одинакова (в отношении клебсиел и грамположительных бактерий более активны уреидопенициллины). Разрушаются ß-лактамазами стафилококков и грамотрицательных бактерий, поэтому пиперациллин применяется в комбинации с ингибитором ß-лактамаз тазобактамом. Уреидопенициллины в 4–8 раз превосходят карбоксипенициллины по активности в отношении синегнойной палочки; вводят их парентерально.
Главное достоинство карбокси– и уреидопенициллинов – активность в отношении синегнойной палочки, в связи с чем эти пенициллины получили название «антисинегнойные». Основные показания для препаратов этой группы – инфекции, вызванные синегнойной палочкой: инфекции брюшной полости, мочевыделительной системы, органов малого таза и др.
По эффективности действия на синегнойную палочку «антисинегнойные» пенициллины располагаются следующим образом: пиперациллин > тикарциллин.
Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными ß-лактамазами (пенициллиназами), поэтому их целесообразно комбинировать с ингибиторами ß-лактамаз.
Ингибиторы ß-лактамаз, такие как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, в своей структуре содержат ß-лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Более того, они связываются с ß-лактамазами и необратимо инактивируют их, тем самым предотвращая гидролиз антибиотиков. Комбинированные препараты получили название ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, пиперациллин + тазобактам, тикарциллин + клавулановая кислота). В отличие от монопрепаратов, антимикробный спектр ингибиторозащищенных пенициллинов расширяется в отношении стафилококков, клебсиелл, гемофильной палочки, моракселл, шигелл, сальмонелл, а также анаэробов группы Bacteroidesfragilis.
Наиболее широкий спектр антимикробной активности характерен для комбинации «пиперациллин + тазобактам».
Комбинация «амоксициллин + клавулановая кислота» или «ампициллин + сульбактам»:
• расширение спектра действия обоих препаратов;
• приобретение устойчивости к гидролизу ß-лактамазами.
Нежелательные реакции
Крапивница, сыпь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (потенциально угрожающее жизни осложнение), болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении, флебит при внутривенном введении, кандидоз и др.
+ Цефалоспорины
Цефалоспорины – группа природных и полусинтетических ß-лактамных антибиотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту. Сходство химической структуры цефалоспоринов с пенициллинами определяет одинаковый механизм и тип антибактериального действия, высокую эффективность, низкую токсичность для макроорганизма, а также перекрестные аллергические реакции с пенициллинами. Отличительные особенности цефалоспоринов – их устойчивость к ß-лактамазам и широкий спектр антимикробного действия.
Механизм действия цефалоспоринов – угнетение транспептидазы, в результате чего нарушается образование пептидогликана, уменьшается прочность клеточной стенки бактерий и повышается активность аутолизинов, что приводит к гибели бактерий и обусловливает бактерицидный характер действия.
Цефалоспорины классифицируют по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и энтерального введения (табл. 7).
Таблица 7. Классификация цефалоспоринов
В ряду от I к IV поколению цефалоспоринов спектр действия расширяется, повышается эффективность в отношении грамотрицательных бактерий и наблюдается небольшое понижение активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Особенность цефалоспоринов – отсутствие действия на энтерококки.
Цефалоспорины I поколения
Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным влиянием на грамположительную флору, а также грамотрицательные палочки Proteus mirabilis и Ε. coli, вызывающие инфекции мочевыводящих путей, а также на Klebsiella pneumoniae, приводящую к пневмонии и инфекции мочевыводящих путей. Препараты I поколения чувствительны ко многим ß-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов.
Показания
Инфекции кожи и мягких тканей, тонзиллофарингит, бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, профилактика послеоперационных осложнений.
К препаратам I поколения устойчивы синегнойная палочка, листерии, энтерококки и бактероиды.
Цефалоспорины II поколения
Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл), несколько меньшей эффективностью в отношении грамположительных бактерий. Спектр расширяется за счет трех грамотрицательных микроорганизмов – Haemophilusinfluenza, некоторых штаммов Enterobacter aerogenes и Neisseria. По спектру антимикробной активности цефалоспорины II поколения могут быть разделены на две группы:
1. Цефуроксим, представляющий первую группу, имеет повышенную активность в отношении Н. influenzaeпо сравнению с первым поколением цефалоспоринов;
2. Цефокситин (цефамицин), составляющий вторую группу, демонстрирует повышенную активность в отношении бактероидов.
II поколение цефалоспоринов обычно более устойчиво к большему количеству ß-лактамаз, чем I поколение цефалоспоринов; как и цефалоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку.
Показания
Цефалоспорины II поколения применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии. Цефуроксим часто используют для лечения внебольничной пневмонии, а цефокситин применяют для лечения интраабдоминальных и воспалительных заболеваний органов малого таза, обусловленных восприимчивыми к ЛС бактероидами.
Нежелательные реакции
Включают диарею, небольшое повышение уровня печеночных ферментов и реакции гиперчувствительности; редко вызывают агранулоцитоз и интерстициальный нефрит.
Цефалоспорины III поколения
Цефалоспорины III поколения отличаются расширенным спектром в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Они активны в отношении бактерий кишечной группы (Е. coli, индолположительные Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratiau Citrobacter), а также Neisseriaи H. influenzae. Цефалоспорины III поколения менее активны в отношении грамположительных организмов в сравнении с I и II поколением препаратов. Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. По эффективности воздействия на синегнойную палочку препараты располагаются в следующем порядке: цефтазидим >> цефоперазон > цефтриаксон > цефотаксим. Цефалоспорины III поколения устойчивы ко многим ß-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов.
Показания
Инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, внебольничный менингит, вызванный S. pneumoniae, неосложненная гонококковая инфекция, эндокардит с отрицательным результатом посева крови и осложненная болезнь Лайма.
Цефалоспорины IV поколения
Цефалоспорины IV поколения обладают еще более широким спектром антимикробного действия, чем препараты III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков, чем цефалоспорины III поколения. Для них характерны более высокая устойчивость к действию ß-лактамаз микроорганизмов и и высокая эффективность в отношении синегнойной палочки.
Показания
Применяют при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой; инфекциях нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры), а также для лечения инфекций у пациентов с нейтропенией и иммунодефицитом.
Цефалоспорины V поколения
Активность цефалоспоринов V поколения в отношении грамположительных кокков и грамотрицательных бацилл аналогична цефалоспоринам III поколения. Цефтаролина фосамил – пролекарство, которое превращается в активный метаболит цефтаролин. Цефтаролин эффективен в отношении метициллин-резистентного S. aureus(MRSA), пенициллин-резистентных стрептококков, ампициллин-чувствительного и бета-лактамазопродуцирующего Enterococcusfaecali. Цефтолозан – цефалоспорин для внутривенного введения, применяется в комбинации с ингибитором ß-лактамаз тазобактамом для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и внутрибрюшных инфекциях. Препарат отличается эффективностью в отношении синегнойной палочки, продуцирующей ß-лактамазу, а также анаэробов, таких как Bacteroidesspp. и Prevotella.
Многие цефалоспорины применяются в комбинации с ингибиторами ß-лактамаз.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок), нарушение функции почек (характерно для цефалоспоринов I поколения), суперинфекция, псевдомембранозный колит, лейкопения, нарушение функции печени, диарея (чаще при применении цефоперазона), судороги, флебиты при внутривенном введении, стоматит, глоссит (кандидоз полости рта). Больным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, нельзя назначать цефалоспорины.
+ Карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем)
Карбапенемы – синтетические ß-лактамные антибиотики. В отличие от пенициллинов, содержат в тиазолидиновом кольце не атом серы, а метильную группу.
Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию ß-лактамаз и обладают сверхшироким спектром антибактериального действия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, а также штаммы, устойчивые к цефалоспоринам II и IV поколений.
Механизм действия
Нарушают синтез клеточной стенки бактерий (структурное сходство с D-аланином обеспечивает связывание со специфическими пенициллинсвязывающими белками, что приводит к угнетению транспептидазы, нарушению образования поперечных сшивок между слоями пептидогликана, повышению активности аутолитических ферментов клеточной стенки, что вызывает ее повреждение), поэтому приводят к бактерицидному эффекту.
Показания
Карбапенемы применяют при тяжелых инфекциях (включая нозокомиальные), вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов, чаще как антибиотики резерва. При угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены как средства первого ряда при эмпирической терапии. Не активны в отношении метициллин-резистентных стафилококков (MRSA), ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) или легионелл.
Имипенем – производное тиенамицина, продуцируемого Streptomycescattleya. Препарат инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I, при этом не создается терапевтическая концентрация в моче. Имипенем в качестве самостоятельного препарата не применяют. Для медицинского применения выпускают комбинированный препарат, содержащий имипенем и специфический ингибитор дегидропептидазы I почечных канальцев – циластатин. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного антибиотика в моче.
Нежелательные реакции
При применении препарата возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, судороги, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, флебиты в месте внутривенного введения.
Меропенем, в отличие от имипенема, не разрушается дегидропептидазой почечных канальцев, поэтому применяется самостоятельно. Другие отличия от имипенема: более активен в отношении грамотрицательных бактерий, менее активен в отношении стафилококков и стрептококков, не обладает судорожной активностью, не применяется при инфекциях костей и суставов, может применяться внутривенно в виде инфузий и болюсного введения, нет лекарственной формы для внутримышечного введения.
Эртапенем гораздо менее активен в отношении Acinetobacterspp. и P. aeruginosa, чем два других препарата. Преимущество эртапенема в сравнении с меропенемом – более продолжительное действие; назначается внутривенно или внутримышечно 1 раз в сутки.
+ Монобактамы
Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое ß-лактамное кольцо. Единственно применяющийся в медицинской практике монобактам – азтреонам. Выделен из культуры Chromobacteriumviolaceum. Препарат высокоактивен по отношению к грамотрицательным бактериям (кишечной и синегнойной палочке, протею, клебсиеллам, гемофильной палочке, гонококкам, менингококкам, шигеллам, сальмонеллам и др.) и не действует на грамположительные бактерии, анаэробы, включая бактероиды. Ограниченность антимикробного спектра действия азтреонама обусловлена тем, что он устойчив ко многим ß-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается ß-лактамазами грамположительных микроорганизмов и бактероидов.
Показания
Азтреонам – препарат резерва, особенно эффективен у пациентов с выраженной аллергией на пенициллин при инфекциях нижних дыхательных путей (внебольничная и нозокомиальная пневмония), интраабдоминальных инфекциях, тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов; при менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств.
Нежелательные реакции
Диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, флебиты в месте внутривенного введения.
Механизм действия
Угнетение образования мономеров муреина, составляющих основу пептидогликана клеточной стенки.
Фосфомицин
Антибактериальное средство широкого спектра действия, оказывающее бактерицидное действие. Эффективен в отношении большинства грамположительных (энтерококки, стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных возбудителей (кишечная палочка, штаммы Citrobacter, Enterobacter, Serratia, клебсиелла, Morganella morganii, Proteusmirabilis, Proteusvulgaris). Фосфомицин особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, вызывающих заболевания мочевыводящих путей, поскольку он выделяется с мочой в неизмененном виде. Однократный пероральный прием 3 г препарата оказался одинаково эффективным, как и многократный прием других ЛС в лечении инфекций мочевыводящих путей.
Показания
Препарат применяют внутрь и парентерально при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, вызываемых чувствительными микроорганизмами (цистит, уретрит, профилактика и лечение инфекции при хирургических вмешательствах и трансуретральных диагностических исследованиях).
Нежелательные реакции
Головная боль, диарея или тошнота.
Циклосерин
Средство второго ряда при лечении инфекции туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, а также при инфекциях мочевыводящих путей. ЛС широкого спектра действия и бактерицидного характера действия.
Механизм действия
Нарушение синтеза клеточной стенки.
Нежелательные реакции
Судороги, неврологические синдромы, в том числе периферическая невропатия и психоз. Алкоголь, изониазид и этионамид потенцируют токсичность циклосерина; пиридоксин может уменьшить симптомы периферической нейропатии, вызванной циклосерином.
Бацитрацин
Вещество впервые выделено из штаммов Bacillus subtilis. Бацитрацин – пептидный антибиотик, нарушающий синтез пептидогликана клеточной стенки. Препарат обладает преимущественным действием на грамположительную флору. Из-за своего значительного токсического действия на почки, костный мозг и нервно-мышечную передачу препарат используют только местно в комбинации с аминогликозидом неомицином.
Показания
Комбинированный препарат бацитрацина + неомицина применяют для профилактики поверхностных кожных инфекционно-воспалительных заболеваний при незначительных порезах, царапинах и ожогах, для лечения эпидермальной пиодермии, офтальмологических инфекций, наружного отита.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции, реакции на месте нанесения.
Гликопептидные антибиотики
Ванкомицин и тейкопланин обладают бактерицидной активностью преимущественно в отношении грамположительных палочек и кокков.
Механизм действия ванкомицина обусловлен нарушением синтеза клеточной стенки.
Показания
Внутривенно вводимый ванкомицин – наиболее широко применяемый препарат для лечения сепсиса и эндокардита, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcusaureus(MRSA), а также при тяжелых стафилококковых и стрептококковых инфекциях в случае неэффективности и непереносимости пенициллинов, цефалоспоринов и других антибиотиков. Перорально вводимый ванкомицин плохо всасывается, поэтому используется для лечения инфекций ЖКТ, обусловленных С. difficile (возбудитель псевдомембранозного колита). Продолжительность действия препарата составляет 6 часов. Ванкомицин повышает эффективность аминогликозидов, комбинация этих антибиотиков показана при энтерококковом эндокардите.
Нежелательные реакции
Обратимое нарушение функции почек, ототоксическое действие, обратимые лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко – агранулоцитоз, аллергические реакции (сыпь, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, васкулит), местные реакции (тромбофлебит, боль и жжение в месте введения, некроз тканей в месте введения); вследствие высвобождения гистамина – снижение АД, головокружение, тахикардия, бронхоспазм, лихорадка, кожная сыпь, синдром «красного человека» (гиперемия кожи лица и шеи).
Тейкопланин отличается от ванкомицина тем, что: значительно реже вызывает нарушение функции почек, более активен в отношении метициллин-резистентных Staphylococcusaureus (MRSA) и энтерококков, его действие более длительное (назначают 1–2 раза в сутки), реже вызывает нежелательные реакции.
Даптомицин – ЛС природного происхождения с преимущественно грамположительным спектором действия. Даптомицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая штаммы бактерий, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду.
Механизм действия
Даптомицин встраивается в цитоплазматическую мембрану бактерий, вызывая образование отверстий в мембране и выход ионов из клетки, включая ионы калия. Возникает деполяризация мембраны, что приводит к связанному с этим разрушению ДНК, РНК и нарушению синтеза белка; результатом является гибель бактериальной клетки, то есть бактерицидный эффект.
Показания
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых, вызванные чувствительными аэробными грамположительными бактериями; бактериемия, вызванная Staphylococcusaureus, включая правосторонний инфекционный эндокардит у взрослых. Обычно он используется в комбинации с другими препаратами для лечения инфекций, вызываемых метициллин-резистентными стафилококками (MRSA) и энтерококками, устойчивымих к ванкомицину (VRE). Назначается внутривенно инфузионно 1 раз в день.
Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания: грибковые инфекции, включая вызванные грибками рода Candida инфекции мочевыводящих путей; нечасто – фунгемия. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – тромбоцитоз, эозинофилия. Редко ЛС приводит к развитию эозинофильной пневмонии и миопатии.
Антибиотики, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны
Полимиксины – группа циклических пептидных антибиотиков, продуцируемых Bacillus polymyxa; впервые были выделены в 1947 году. Их относят к катионным детергентам. Представляют собой поверхностно-активные вещества.
Механизм действия полимиксинов связан с прямым взаимодействием с фосфолипидами цитоплазматической мембраны микроорганизмов и нарушением ее структуры. В результате повышается проницаемость бактериальной мембраны, что способствует выходу из клетки жизненно важных элементов цитоплазмы, в частности ионов Na+ и К+. Полимиксины оказывают бактерицидное действие, эффективны преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий – кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, гемофильной палочки, синегнойной палочки.
При назначении внутрь полимиксины не всасываются и плохо абсорбируются со слизистых оболочек и больших ожоговых поверхностей.
Показания
Препараты применяют в основном местно при инфекционных заболеваниях глаз, ушей, кожи, слизистых оболочек. Внутрь назначают при инфекционных заболеваниях кишечника, для санации перед хирургическими операциями (препараты плохо всасываются, и их действие ограничивается кишечником).
Полимиксин В назначают внутрь при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой (при условии развития ее устойчивости к уреидопенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам), при инфекционных заболеваниях ЖКТ, вызванных грамотрицательными бактериями. В виде глазных капель применяют при бактериальных инфекциях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит), местно – при наружном отите, синусите, гайморите, ожогах, пролежнях, остеомиелите. Внутримышечно, внутривенно применяют при тяжелых инфекциях, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями, такими как P. aeruginosaили Acinetobacter(пневмонии, абсцесс легкого, сепсис, эндокардит, менингит).
Нежелательные реакции
Нефротоксическое действие (альбуминурия, азотемия), поражение нервной системы (головокружение, нарушения сознания, зрения, сонливость, атаксия, периферические парестезии), нарушение нервномышечной передачи (блок натриевых каналов приводит к параличу дыхания, апноэ), суперинфекция (кандидоз), аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия), диспепсические расстройства (тошнота, боли в эпигастрии, снижение аппетита) при приеме внутрь, тромбофлебит и болезненность в месте инъекции при парентеральном введении.
Антибиотики, нарушающие синтез белков
Классификация
К антибиотикам, нарушающим синтез белка рибосомами, относят:
1. макролиды;
2. кетолиды;
3. линкозамиды;
4. хлорамфеникол;
5. аминогликозиды;
6. тетрациклины.
Макролиды и близкие к ним антибиотики
Макролиды – класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце.
Таблица 8. Классификация макролидов
Механизм действия
Макролиды – бактериостатические антибиотики, блокирующие синтез белка на этапе транслокации; взаимодействуют с 50S субъединицей бактериальных рибосом. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, ß-гемолитический стрептококк группы А, возбудители коклюша и дифтерии. Эффективны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков), грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков), гемофильной палочки, боррелий, бледной трепонемы, Helicobacter pylori. Хорошо проникают внутрь клеток и активны в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, уреаплазм и микоплазм). Макролиды – наименее токсичные для макроорганизма антибиотики и одни из самых безопасных групп антимикробных средств.
Показания
Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, для эрадикации Н. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при остеомиелите, для профилактики и лечения инфекций, обусловленных Mycobacterium avium (кларитромицин, азитромицин), а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).
Эритромицин – природный макролид, продуцируемый Streptomyceserythreus.
Нежелательные реакции эритромицина, как правило, связаны с влиянием на ЖКТ и печень. Желудочно-кишечные расстройства – наиболее частая причина для прекращения приема эритромицина, так как препарат может непосредственно стимулировать моторику ЖКТ, вызывая тошноту, рвоту, иногда отсутствие аппетита, диарею. Проявление этих нежелательных реакций можно уменьшить, применяя препарат после еды. Эритромицин также может приводить к острому холестатическому гепатиту (с лихорадкой, желтухой и нарушением функции печени), вероятно, за счет реакции гиперчувствительности.
Олеандомицин продуцируется Streptomyces antibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен. Применяется в комбинации с тетрациклином для расширения спектра действия.
Рокситромицин и кларитромицин – полусинтетические 14-членные макролиды. Кларитромицин используют для терапии и профилактики оппортунистических инфекций при ВИЧ, вызванных атипичными микобактериями Mycobacteriumavium, для эрадикации Helicobacterpylori. Более эффективен в отношении легионелл и других внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм).
Азитромицин – полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов. В отличие от эритромицина, менее эффективен в отношении стафилококков и более эффективен в отношении гемофильной палочки, энтеробактерий, легионелл, токсоплазм.
Спирамицин, джозамицин и мидекамицин – природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. ЛС переносятся лучше, чем эритромицин, и реже вызывают нарушения со стороны ЖКТ.
Показания
Спирамицин назначают для лечения периодонтальных инфекций и гингивитов, как средство первого ряда при токсоплазмозе, в том числе у беременных. Мидекамицина ацетат – полусинтетический антибиотик, пролекарство с улучшенной фармакокинетикой: лучше всасывается из ЖКТ, создает более высокие концентрации в тканях.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции, диспепсические расстройства (тошнота, тяжесть в эпигастрии), холестатический гепатит, повышение уровня трансаминаз в плазме, нарушение слуха.
Телитромицин – полусинтетическое производное эритромицина, 14-членный макролид, у которого к лактонному кольцу при 3-м атоме углерода присоединена кетогруппа. Телитромицин, более известный как кетолид, чем макролид, имеет сходный с макролидами механизм действия.
Показания
Телитромицин можно использовать при лечении инфекций, вызванных некоторыми бактериальными штаммами, устойчивыми к макролидам (внебольничные пневмонии, обострение ХОБЛ, острый бактериальный риносинусит и тонзиллофарингит). Среди побочных эффектов наиболее часто вызывает диарею, тошноту, рвоту, головные боли. Реже встречаются нарушения зрения, кожная сыпь, также были отмечены редкие случаи скоротечного некроза печени, что ограничивает широкое применение телитромицина.
Механизм действия линкозамидов подобен макролидам – угнетение синтеза белка на этапе транслокации. Препараты обладают бактериостатическим характером действия преимущественно на грамположительные бактерии – стафилококки (в том числе на стафилококки, продуцирующие пенициллиназу и устойчивые к другим антибиотикам), стрептококки, пневмококки, палочки дифтерии, некоторые анаэробы (в том числе на возбудители газовой гангрены и столбняка, Bacteroidesfragilis) и микоплазмы. В высоких концентрациях могут действовать бактерицидно.
В группу линкозамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог – клиндамицин. Препараты не разрушаются соляной кислотой желудка, депонируются в костной ткани и суставах.
Показания
Линкозамиды применяют как антибиотики второго ряда при инфекциях, вызванных грамположительными кокками при тонзиллофарингите, пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез), костей и суставов (остеомиелит, гнойные артриты), при отитах, интраабдоминальных инфекциях и заболеваниях органов малого таза, в том числе обусловленных бактероидами.
Наиболее важные показания к применению клиндамицина – тяжелые анаэробные инфекции, вызванные бактероидами, и смешанные инфекции, связанные с другими анаэробами. Препарат эффективен в отношении возбудителя пневмоцистной пневмонии. В высоких дозах действует на токсоплазмы и плазмодии, поэтому дополнительные показания к применению – хлорохинрезистентная тропическая малярия (в сочетании с хинином) и токсоплазмоз (в сочетании с пириметамином).
Нежелательные реакции
Клиндамицин может вызывать развитие псевдомембранозного колита, разновидность суперинфекции, обусловленной Clostridiumdifficile. Входящая в состав нормальной микрофлоры кишечника, С. difficile неконтролируемо размножается при применении клиндамицина или других пероральных антибиотиков широкого спектра действия. С. difficile вырабатывает цитотоксин, приводящий к колиту, для которого характерны изъязвление слизистой оболочки, тяжелая диарея и лихорадка. Для лечения колита назначают внутрь метронидазол (препарат первого ряда) или ванкомицин, а также проводят дезинтоксикационную терапию. Также при применении линкозамидов могут возникать диспепсические расстройства (боль в животе, тошнота, рвота, диарея), аллергические реакции, транзиторная нейтропения, тромбоцитопения.
Хлорамфеникол
Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия, нарушает синтез белков на рибосомах бактерий, в связи с чем оказывает бактериостатическое действие.
Препарат эффективен в отношении как аэробных, так и анаэробных грамположительных и грамотрицательных организмов. Наиболее чувствительные к нему – Haemophilusinfluenzae, Neisseriameningitidis, пневмококки и некоторые штаммы бактероидов. Тем не менее, возможность развития опасных токсических реакций ограничивает системное применение хлорамфеникола.
Показания
Препарат до сих пор используют в некоторых случаях для лечения брюшного тифа, бактериального менингита и риккетсиозов, но только тогда, когда к более безопасному альтернативному средству бактериями приобретена устойчивость или эффективный антибиотик вызывает опасную лекарственную аллергию. Хлорамфеникол применяют наружно в виде спиртового раствора и линимента при бактериальных инфекциях кожи (фурункулез), инфицированных ожогах, трофических язвах, трещинах сосков у кормящих матерей; в виде глазных капель и линимента – при бактериальных инфекциях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит).
Нежелательные реакции
Основной механизм, лежащий в основе токсичности хлорамфеникола, по-видимому, включает угнетение митохондриального синтеза белка. Одно из проявлений этого токсического действия – «серый синдром» новорожденных, возникающий при применении хлорамфеникола в высоких дозах. Вследствие незрелости систем метаболизма у новорожденных, в частности отсутствия механизма эффективной конъюгации с глюкуроновой кислотой для детоксикации хлорамфеникола, препарат может накапливаться в токсичных концентрациях, приводя к развитию этого синдрома. У взрослых хлорамфеникол чаще приводит к зависимому от концентрации обратимому угнетению эритропоэза и диспепсическим расстройствам (тошноте, рвоте и диарее). Апластическая анемия – редкое, но потенциально смертельное осложнение.
В основе молекулы аминогликозидов лежит циклический спирт – аминоциклитол, к которому посредством гликозидных связей присоединены аминосахара. Группа аминогликозидов представлена природными и полусинтетическими препаратами, которые принято классифицировать по поколениям. Природные аминогликозиды синтезируются грибами родов Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин) и Micromonospora (гентамицин). Все аминогликозиды близки по своим свойствам и различаются, главным образом, по активности, спектру действия, выраженности побочных эффектов и устойчивости микроорганизмов.
Классификация
1. Аминогликозиды I поколения: стрептомицин, неомицин, канамицин.
2. Аминогликозиды II поколения: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин.
3. Аминогликозиды III поколения: амикацин.
Механизм действия
ЛС связываются с ЗОБ субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка, что приводит к накоплению аномальных инициирующих комплексов (т. н. моносом) и прекращению дальнейшей трансляции. Также данные ЛС нарушают считывание информации с РНК, что приводит к досрочному отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен, и преждевременному окончанию трансляции. Кроме того, неправильное считывание информации с мРНК приводит к встраиванию случайных аминокислот в растущую полипептидную цепь, в результате чего образуются дефектные (аберрантные) белки. Дефектные белки нарушают структурную целостность цитоплазматической мембраны и повышают проницаемость микроорганизмов для ионов и белков, что обусловливает бактерицидный характер действия.
Аминогликозиды – антибиотики широкого спектра антибактериального действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную флору. Спектр действия аминогликозидов включает некоторые грамположительные и многие грамотрицательные аэробные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробактерии, синегнойную палочку). Аминогликозиды могут применяться в комбинации с антибиотиками, нарушающими синтез клеточной стенки (ß-лактамами или гликопептидами), для лечения тяжелых доказанных или предполагаемых бактериальных инфекций. В пользу такого подхода можно привести три довода: 1) расширить эмпирический спектр действия противомикробной терапии; 2) обеспечить синергетическое уничтожение бактерий; 3) предотвратить возникновение резистентности к отдельным препаратам.
Аминогликозиды I поколения оказывают угнетающее воздействие на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии, чумы и бруцеллеза. К аминогликозидам не чувствительны анаэробы, спирохеты и простейшие. Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяют ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой ототоксичностью и нефротоксичностью.
+ Стрептомицин
Показания
Стрептомицин применяют для лечения туберкулеза (в комбинации с другими противотуберулезными средствами), энтерококкового эндокардита и некоторых особо опасных инфекций – чумы (в комбинации с доксициклином), туляремии, бруцеллеза.
Нежелательные реакции
Стрептомицин оказывает выраженные ото– и нефротоксическое действия.
+ Неомицин
Самый ототоксичный аминогликозид. Плохо всасывается из кишечника.
Показания
Препарат применяют внутрь для санации кишечника при подготовке к операциям на ЖКТ, для лечения энтерита, вызванного чувствительными к нему бактериями; местно – для лечения гнойных поражений кожи (пиодермии, инфицированные раны, экземы и др.); в офтальмологии – для лечения конъюнктивитов. Наружно неомицин иногда используют в комбинации с глюкокортикоидами или бацитрацином для местного лечения инфицированных ран и бактериальных инфекций кожи. Для парентерального введения препарат не используют в связи с высокой токсичностью.
+ Канамицин
Канамицин применяют внутрь по тем же показаниям, что и неомицин, и парентерально для лечения туберкулеза (как средство II ряда).
Нежелательные реакции
Препарат обладает выраженной ото– и нефротоксичностью.
Аминогликозиды II поколения высокоактивны в отношении синегнойной палочки и некоторых других микроорганизмов, устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. Устойчивость к аминогликозидам II поколения развивается медленнее, чем к I поколению, но быстрее, чем к III поколению.
+ Гентамицин
Гентамицин высоко эффективен при инфекциях, обусловленных синегнойной палочкой; практически не действует на микобактерии туберкулеза.
Показания
Препарат применяют главным образом при тяжелых инфекциях (сепсис, пневмония, эндокардит, осложненные урогенитальные инфекции, абдоминальные инфекции и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Гентамицин также эффективен при лечении туляремии. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран кожи, мягких тканей и ожогов. В офтальмологии применяют в виде глазных капель при бактериальных инфекциях глаз, вызванных чувствительной микрофлорой (блефарит, кератит, кератоконъюнктивит, иридоциклит). При инфекциях, обусловленных клебсиеллой, гентамицин комбинируют с антисинегнойными пенициллинами.
Нежелательные реакции
При применении гентамицина возможно развитие осложнений, типичных для всей группы аминогликозидов, однако ототоксическое действие менее выражено.
+ Тобрамицин и нетилмицин
Тобрамицин и нетилмицин аналогичны по своим характеристикам гентамицину. Тобрамицин обладает высокой эффективностью в отношении синегнойной палочки, особенно в комбинации с антисинегнойными пенициллинами (карбокси– и уреидопенициллинами). Препарат не действует на энтерококки.
Показания
Нетилмицин эффективен в отношении бактерий, устойчивых к гентамицину и тобрамицину. Нетилмицин оказывает менее выраженное ототоксическое действие по сравнению с другими аминогликозидами.
Аминогликозиды III поколения (амикацин)
В отличие от гентамицина, амикацин обладает самым широким спектром антимикробной активности, действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий, резистентных к аминогликозидам II поколения, поскольку он не инактивируется бактериальными ферментами. Препарат также эффективен в отношении Mycobacteriumavium. В настоящее время амикацин относят к препаратам резерва во избежание развития устойчивости.
Показания
Препарат применяют для лечения наиболее тяжелых инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Вводят внутримышечно и внутривенно. При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль функции почек, состояния слуха и вестибулярной системы.
Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек и слухового нерва, беременности, миастении.
Нежелательные реакции
Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), дисбиоз, нефротоксичность, нарушение функции печени, снижение слуха, вестибулярные нарушения, угнетение нервно-мышечной передачи, проявляющееся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигательной функции.
Спектиномицин – антибиотик, продуцируемый Streptomycess pectabilis, структурный аналог аминогликозидов.
Механизм действия
Спектиномицин нарушает синтез белка на стадии транслокации. Препарат с бактериостатическим характером действия и преимущественно грамотрицательным спектром антимикробной активности.
Показания
В клинической практике спектиномицин используют в качестве альтернативного средства для лечения гонореи (острый уретрит, простатит, цервицит и проктит) при устойчивости гонококков к средствам I ряда при гонорее.
К группе тетрациклинов относят природные и полусинтетические антибиотики, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных кольца. Тетрациклины классифицируют в зависимости от способа получения:
1. Природные (биосинтетические) антибиотики: тетрациклин, окситетрациклин.
2. Полусинтетические антибиотики: метациклин, доксициклин.
Механизм действия
Тетрациклины угнетают синтез белков на уровне рибосом бактерий. Антибиотики широкого спектра с бактериостатическим характером действия, наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов. Высокая степень липофильности обеспечивает хорошую всасываемость препаратов в ЖКТ, способность преодолевать биологические барьеры, накапливаться в тканях, проникать внутрь клеток и воздействовать на внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, микоплазм, риккетсий). Важная особенность фармакокинетики этой группы антибиотиков – способность связывать в хелатные комплексы двух– и трехвалентные ионы (железа, кальция, магния, цинка, алюминия). Ионы кальция могут содержаться в молочных продуктах; ионы кальция, магния и алюминия – в антацидах. Во избежание нарушения всасывания тетрациклины, как правило, принимают натощак. Взаимодействие антибиотиков с катионами, в частности с кальцием, может привести к секвестрации препаратов в костях и зубах, что потенциально ведет к аномалиям развития и нежелательному прокрашиванию костной ткани и зубов у пациентов детского возраста. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 8 лет и беременным. Изменение окраски зубов происходит вследствие способности тетрациклинов поглощать волны УФ-спектра. Тетрациклины могут вызвать значительную фотосенсибилизацию кожи.
Показания
В качестве антибиотиков широкого спектра действия тетрациклины применяют при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе (совместно с гентамицином или рифампицином), риккетсиозах (сыпной тиф, Кулихорадка и др.), чуме, холере, туляремии, боррелиозах (возвратный тиф, болезнь Лайма). Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых хламидиями (хламидиоз легких, трахома, орнитоз, мочеполовой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии), кишечной палочкой (перитониты, холециститы и др.), шигеллой (бациллярная дизентерия), спирохетами (сифилис), гемофильной палочкой и клебсиеллой. Тетрациклины также используют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, амебиазе и для профилактики тропической малярии.
Длительность антибактериального действия тетрациклинов неодинакова. По этому признаку среди них следует различать:
1. Тетрациклины короткого действия (6–8 часов) – тетрациклин и окситетрациклин.
2. Тетрациклины длительного действия (12–24 часа) – метацинлин и доксициклин.
Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой), однако при тяжелых формах гнойно-септических заболеваний растворимые соли тетрациклинов вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно, в полости тела).
Тетрациклиновую мазь применяют местно при инфекциях кожи и угревой сыпи; глазную мазь с тетрациклином закладывают за нижнее веко при бактериальных инфекциях глаз, вызванных чувствительной микрофлорой (блефарит, кератит, кератоконъюнктивит, иридоциклит).
Доксициклин назначается 2 раза в день, хорошо переносится и применяется при инфекциях, вызываемыххламидиями, риккетсиями, микоплазмой, холерным вибрионом, а также при обострении хронического бронхита, бруцеллезе, сибирской язве, болезни Лайма, чуме, туляремии, сифилисе и профилактике малярии, вызванной Plasmodium falciparum, резистентным к хлорохину.
Нежелательные реакции
Кожная сыпь, крапивница, отек Квинке и анафилактический шок; раздражающее действие на слизистые оболочки пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, диарея) при пероральном применении, а при внутривенном введении – тромбофлебиты; гепатотоксическое действие, нарушение образования скелета, желтое или серо-коричневое окрашивание и повреждение зубов, дисбактериоз и суперинфекция с развитием кандидомикоза и псевдомембранозного энтероколита, фотосенсибилизация и др.
+ Глицилциклины
Тигециклин – первый представитель нового класса антибиотиков, производное тетрациклина миноциклина для внутривенного введения. Четыре кольца структуры тигециклина напоминают тетрациклины.
Механизм действия
Препарат нарушает синтез белка на рибосомах, связываясь с ЗОБ субъединицей рибосом. Тигециклин обладает широким спектром и бактериостатическим характером действия.
Показания
Тигециклин был одобрен для внутривенного введения для лечения резистентных ко многим антибиотикам тяжелых осложненных инфекций кожи и мягких тканей и осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных как метициллин-чувствительными, так и метициллин-резистентными штаммами S. aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis (только ванкомициночувствительные штаммы). Тигециклин может быть использован для лечения внебольничной бактериальной пневмонии, вызванной чувствительными к пенициллину Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, которые не продуцируют бета-лактамазу, и Legionellapneumophila. ЛС также активен в отношении штаммов Clostridioidesdifficile (возбудитель псевдомембранозного колита).
Нежелательные реакции
Тошнота, рвота и диарея, фоточувствительность, гепатотоксичность.
+ Оксазолидиноны
Линезолид – синтетическое антибактериальное средство с преимущественно грамположительным спектром действия. Демонстрирует превосходную активность в отношении лекарственно-устойчивых грамположительных бактерий, в том числе метициллин-резистентных штаммов Staphylococcusaureus(MRSA), пенициллин-резистентных штаммов стрептококков и ванкомицин-резистентных штаммов энтерококков (VRE) и стафилококков.
Механизм действия
Линезолид нарушает синтез белка на рибосомах. ЛС связывается с уникальным Р-участком, расположенным на 50S субъединице рибосомы, что предотвращает образование функционального инициирующего комплекса.
Препарат обладает бактериостатическим характером действия. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroidesfragilis, Clostridiumperfringens и некоторых штаммов стрептококков, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes. Резистентность развивается очень медленно.
Показания
Линезолид назначают внутрь и внутривенно при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинации с антибиотиками, эффективными в отношении грамотрицательных микроорганизмов); при инфекциях, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками; при инфекциях кожи и мягких тканей.
Нежелательные реакции
Диарея, тошнота, окрашивание языка, изменение вкуса, обратимая тромбоцитопения и анемия, лейкопения и панцитопения, головная боль, кожная сыпь, периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва (при применении препарата более 8 недель), лактоацидоз.
Линезолид – обратимый неселективный ингибитор моноаминоксидазы, поэтому может взаимодействовать с адреномиметиками, такими как дофамин, адреналин, и ингибиторами обратного нейронального захвата моноаминов и серотонина. При совместном приеме возможно развитие гипертензивного криза, сердцебиения и головной боли, а также опасного для жизни серотонинового синдрома (ажитация, тревога, делирий, эйфория или дисфория, боли в животе, понос, гипертермия, тахикардия, колебания артериального давления, акатизия, эпилептиформные припадки, нарушения координации).
+ Стрептограмины
Стрептограмины – полусинтетические производные природных пристинамицинов, продуцируемых Streptomyces pristinaespiralis.
Механизм действия
Хинупристин (стрептограмин группы В) и дальфопристин (стрептограмин группы А) угнетают синтез белка на рибосомах. По отдельности эти препараты не применяют. Комбинация препаратов оказывает бактерицидное действие преимущественно на грамположительные бактерии, но на энтерококки (Enterococcusfaecium) – бактериостатическое действие.
Показания
Хинупристин + дальфопристин эффективны в отношении возбудителей атипичной пневмонии – микоплазм, легионелл и хламидий. Комбинированный препарат был одобрен для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными штаммами энтерококков (Enterococcus faecium), осложненных и угрожающих жизни инфекций кожи и мягких тканей, обусловленных стрептококками, стафилококками, метициллинрезистентными стафилококками (MRSA), Clostridium perfringens.
Нежелательные реакции
Болезненность и воспаление в месте инъекции (флебиты), диспепсические расстройства, гипербилирубинемия, артралгия, миалгия, головная боль.
Антибиотики, нарушающие синтез РНК
Рифамицины представлены полусинтетическими производными – рифампицином и рифабутином.
Рифампицин
Механизм действия
Рифампицин оказывает бактерицидное действие благодаря образованию стабильного комплекса с бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразой, тем самым угнетая синтез РНК.
Показания
Препарат обладает широким спектром действия, особенно эффективен в отношении бактерий, обитающих в фагосомах, поскольку оказывает бактерицидное действие как на вне-, так и на внутриклеточные возбудители, быстро размножающиеся, – микобактерии туберкулеза и лепры, бруцеллы, хламидии, легионеллы, риккетсии, стафилококки, стрептококки, кишечную палочку, менингококки и гонококки. Хотя рифампицин можно использовать для профилактики менингококковой инфекции и для лечения некоторых других бактериальных инфекций (бруцеллез), его основное применение – лечение туберкулеза и других микобактериальных инфекций (лепра, атипичные микобактериозы при ВИЧ).
Поскольку быстрое появление резистентности делает терапию туберкулеза одним ЛС не только неэффективной, но и непродуктивной, рифампицин применяют в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.
Нежелательные реакции
Нарушение зрения, понижение АД (при быстром внутривенном введении), флебит (при внутривенном введении), тромбоцитопеническая пурпура, тромбо– и лейкопения, острая гемолитическая анемия, кандидоз ротовой полости, диспепсические расстройства (уменьшение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея), псевдомембранозный колит, гепатотоксическое действие (повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, желтуха, гепатит), нефротоксическое действие (канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность), аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, эозинофилия), артралгия, гриппоподобный синдром, красно-оранжевое окрашивание жидкостей организма (слезной, потовой, мочи). ЛС является индуктором микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р-450. Он ускоряет метаболизм и укорачивает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина), глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов, гипогликемических средств для приема внутрь.
Рифабутин
Рифабутин используют как средство II ряда для лечения туберкулеза, по основным характеристикам подобен рифампицину.
Отличия от рифампицина: эффективен в отношении некоторых штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину; более слабый индуктор микросомальных ферментов печени системы CYP3A, более активен в отношении атипичных микобактерий (М. avium).
Нежелательные реакции, характерные для антибиотиков
Нежелательные реакции, характерные для антибиотиков, можно разделить на 4 группы:
1. Связанные с действием на иммунную систему.
2. Связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков.
3. Органотропные.
4. Смешанные.
Действие антибиотиков на иммунную систему может проявляться в виде: реакций гиперчувствительности немедленного типа (сыпь, крапивница, зуд, отек Квинке, анафилактический шок), реакций гиперчувствительности замедленного типа (контактный дерматит), снижения активности макрофагов и Т-лифоцитов (иммунодепрессивное действие обусловлено применением антибиотиков широкого спектра действия).
Химиотерапевтическое действие антибиотиков проявляется в виде: реакции обострения или дисбиоза (дисбактериоз, суперинфекция). Реакция обострения, или реакция Яриша-Герксгеймера, – это интоксикация организма при действии бактерицидных антибиотиков. Под влиянием препаратов в кровь поступают эндотоксины и продукты распада микробных тел, выделяющиеся при массовой гибели и разрушении клеток микроорганизма; в результате повышается температура тела и увеличиваются лимфатические узлы. Реакция обострения – диагностический признак в некоторых сомнительных случаях, показывает эффективность применяемых антибиотиков. Дисбиоз развивается вследствие гибели значительной части представителей нормальной (защитной) микрофлоры, чувствительных к препарату, и размножения устойчивых к препарату микроорганизмов, включая патогенных и условно-патогенных. Нандидамикоз полости рта, кишечника, урогенитальный кандидоз – побочный эффект практически любого антибиотика с широким спектром действия. Для коррекции кандидамикоза можно использовать противогрибковый препарат, например, нистатин. Диарея с примесью крови – диагностический признак псевдомембранозного колита, обусловленного размножением Clostridiumdifficile; как правило, возникает во время приема антибиотиков из группы пенициллинов, цефалоспоринов, линкозамидов и др.
Органотропные нежелательные реакции обусловлены действием антибиотиков на различные органы и ткани: гепатотоксичных антибиотиков (макролиды, гликопептиды, рифампицин, тетрациклины и др.), нефротоксичных антибиотиков (аминогликозиды, цефалоспорины (цефамандол), полимиксины, гликопептиды и др.). Также возможны гематологические нарушения, такие как гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, которые могут наблюдаться при приеме хлорамфеникола.