Синтетические антибактериальные средства
Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений.
Классификация
1. Сульфаниламиды.
2. Производные хинолона.
3. Производные нитрофурана.
4. Производные 8-оксихинолина.
5. Производные 5-нитроимидазола.
Сульфаниламидные препараты и сульфоны
Сульфаниламиды – производные амида сульфаниловой кислоты.
Фолиевая кислота – витамин, участвующий в ряде ферментативных реакций. Эти реакции необходимы для биосинтеза предшественников ДНК и РНК, аминокислот (глицина, метионина и глутаминовой кислоты) и других важных метаболитов. Учитывая важность метаболизма фолиевой кислоты в биохимии клетки, неудивительно, что ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты и вмешательство в обмен фолиевой кислоты широко используют в лечении бактериальных инфекций, паразитических инфекций и злокачественных опухолей. Для людей фолиевая кислота – один из важнейших витаминов, который должен быть представлен в неизмененном готовом виде в рационе питания. Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту из окружающей среды, поэтому им необходимо синтезировать этот витамин заново из парааминобензойной кислоты (ПАБК), птеридина и глутамата. Это основополагающее метаболическое различие между патогеном (бактерией) и клетками млекопитающих делает дигидроптероатсинтетазу идеальной мишенью антибактериальной терапии.
Как фолиевая кислота рациона питания, так и синтезированная из предшественников – составные части в цикле фолиевой кислоты. В этом цикле дигидрофолиевая кислота восстанавливается в тетра-гидрофолиевую кислоту с помощью дигидрофолатредуктазы (ДГФР). Тетрагидрофолиевая кислота затем участвует во многих метаболических превращениях, включающих синтез нуклеотидов.
Механизм действия ингибиторов метаболизма фолиевой кислоты, как правило, основывается на угнетении дигидроптероатсинтетазы или дигидрофолатредуктазы. В каждом случае ЛС, структурно похожие на физиологические субстраты фермента, действуют как ингибиторы фермента.
Сульфаниламиды были первыми современными синтетическими средствами, которые могли быть использованы в лечении бактериальных инфекций.
Классификация сульфаниламидов
1. Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ):
1.1. Короткого действия (t½[9]<10 ч): сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин.
1.2. Средней продолжительности действия (t½ = 10–24 ч): сульфаметоксазол.
1.3. Длительного действия (t½ = 24–48 ч): сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксипиридазин;
1.4. Сверхдлительного действия (t½>48 ч): сульфален.
2. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ): фталилсульфатиазол, сульфагуанидин.
3. Сульфаниламиды для местного применения: сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.
4. Сульфоны: дапсон.
5. Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты: сульфасалазин.
6. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом: котримоксазол, лидаприм, сульфатом, потесептил.
Механизм действия
Механизм действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, являясь структурными аналогами ПАБК, взаимодействуют с дигидроптеридином вместо ПАБК и конкурентно напрямую ингибируют дигидроптероатсинтетазу. Тем самым предотвращается синтез фолиевой кислоты бактерий. Недостаток фолиевой кислоты, в свою очередь, нарушает образование пуринов, пиримидинов и некоторых аминокислот (метионин) бактерий и в итоге приводит к прекращению их роста.
Сульфаниламидные препараты обладают бактериостатическим характером действия, поскольку они останавливают рост и размножение бактерий, но не вызывают их гибель. Среды с большим количеством пуриновых и пиримидиновых оснований (гной, тканевой детрит) снижают эффективность сульфаниламидов. В таких условиях бактерии напрямую начинают утилизировать основания, не синтезируя фолиевую кислоту. По этой же причине они слабо действуют в присутствии местных анестетиков прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием парааминобензойной кислоты.
Изначально сульфаниламиды были эффективны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость.
За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам, обладают сравнительно высокой токсичностью и многие бактерии выработали устойчивость к их действию. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, пневмоцист, малярийных плазмодиев и актиномицетов.
Показания
Нокардиоз, токсоплазмоз; тропическая малярия (в сочетании с пириметамином), устойчивая к хлорохину; пневмоцистная инфекция, хламидиоз.
В некоторых случаях сульфаниламиды как средства второго ряда применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.
Нежелательные реакции
Лихорадка, кожные сыпи, зуд, фотосенсибилизация кожи; диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея); кристаллурия (при кислых значениях pH мочи) – для предупреждения возникновения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье – щелочная минеральная вода или раствор соды; гепатотоксичность; нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за места связывания на сывороточном альбумине и могут вызывать у новорожденных керниктерус – состояние, характеризующееся заметно повышенными концентрациями несвязанного (свободного) билирубина в крови новорожденных и приводящее к тяжелым повреждениям головного мозга. По этой причине сульфаниламиды противопоказаны новорожденным.
+ Сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин
Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из ЖКТ. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия.
Показания
Препараты используют в лечении системных инфекций. При инфекции мочевыводящих путей назначают сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в неизмененном виде, – сульфаэтидол. ЛС создает в моче высокие концентрации.
+ Сульфаметоксипиридазин
Сульфаметоксипиридазин в виде глазных пленок, глазных капель применяют при инфекционных заболеваниях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит, трахома и др.), а также для орошений, ингаляций, введения в полости при гнойно-инфекционных поражениях кожи (гнойные раны, длительно незаживающие язвы, фурункулы, абсцессы, пролежни). В виде таблеток применяют при заболеваниях дыхательных путей (пневмония, бронхиты), воспалительных заболеваниях нижних отделов мочевыводящих путей, гонорее, трахоме, инфекциях желчевыводящих путей, гнойных менингитах, дизентерии, энтероколите, лекарственно-устойчивых формах малярии.
+ Сульфален
Сульфален применяют ежедневно при острых или быстро протекающих инфекционных процессах внутрь; внутривенно и внутримышечно – при хронических, длительно текущих системных инфекциях (бронхолегочных, кишечных, желчевыводящих и мочевыводящих путей).
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишки, поэтому их применяют при лечении кишечных инфекций (шигеллеза, энтероколитов, дизентерии, гастроэнтерита), а также для профилактики инфекционных осложнений при операциях на кишечнике. В связи с появлением устойчивых штаммов микроорганизмов для повышения эффективности лечения одновременно с сульфаниламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хорошо всасывающиеся из кишечника сульфаниламиды (сульфаэтидол, сульфадимидин и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стенке кишки. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участвующей в синтезе витаминов этой группы, а также тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты и др.
Фталилсульфатиазол оказывает антимикробное действие после отщепления в тонком кишечнике фталевой кислоты, освобождения аминогруппы и образования сульфатиазола.
Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазолом.
К этой группе относят сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.
+ Сульфацетамид
Сульфацетамид при применении в виде растворов и мази хорошо проникает в ткани и жидкости глаза, всасывается в системный кровоток через воспаленную конъюнктиву.
Показания
Используют в офтальмологии при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы.
+ Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра
Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие.
Механизм действия
При диссоциации выделяются ионы серебра, которые связываются с ДНК и повреждают ее. Также ионы серебра взаимодействуют с активными группами ферментов, блокируют их, тем самым нарушая метаболические процессы в микробной клетке, и оказывают бактерицидное действие.
Показания
Сульфаниламиды, содержащие серебро, эффективны в отношении многих возбудителей раневых инфекций – стафилококков, кишечной палочки, протея, синегнойной палочки, клебсиелл. Препараты используют местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфекциях, трофических язвах, пролежнях.
Нежелательные реакции
В месте нанесения препаратов могут появиться жжение, зуд и кожные аллергические реакции.
Дапсон по механизму действия – ингибитор дигидроптероатсинтетазы, используют для лечения проказы и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (пневмоцистной пневмонии). Поскольку механизм действия дапсона такой же, как и у сульфаниламидов, дапсон, триметоприм или пириметамин также могут быть использованы в комбинации в качестве синергетических ЛС.
Нежелательные реакции
Метгемоглобинемия развивается после приема препарата примерно у 5 % пациентов. Как правило, это пациенты с недостатком фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, участвующего в детоксикации эндогенных и экзогенных окислительных агентов (таких как дапсон).
К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относят сульфасалазин.
Сульфасалазин – азосоединение сульфапиридина с 5-аминосали-циловой кислотой. Препарат назначают внутрь.
Механизм действия
В толстой кишке под влиянием микрофлоры происходит гидролиз соединения до 5-аминосалициловой кислоты, обеспечивающей противовоспалительные свойства, и сульфаниламидного компонента, отвечающего за антибактериальную активность. Препараты плохо всасываются из кишечника.
Показания к применению
Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.
Нежелательные реакции
При приеме препарата могут возникнуть аллергические реакции, диспепсические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения, агранулоцитоз, атаксия, судороги, шум в ушах, галлюцинации, фотосенсибилизация, интерстициальный пневмонит.
+ Противомикробные ингибиторы дигидрофолатредуктазы
Дигидрофолатредуктаза (ДГФР) – ключевой фермент в синтезе пурина и пиримидина – строительных блоков ДНК многих организмов. Он восстанавливает дигидрофолат (ДГФ) до тетрагидрофолата (ТГФ).
Существует несколько ЛС, включая триметоприм, пириметамин, аналоги фолиевой кислоты, которые конкурентно ингибируют ДГФР и предотвращают восстановление ТГФ из ДГФ. Таким образом, эти препараты нарушают синтез пуриновых нуклеотидов и ДНК.
Триметоприм – активное и селективное антибактериальное средство. Как и сульфаниламиды, триметоприм оказывает бактериостатическое действие. Поскольку триметоприм выделяется с мочой в неизмененном виде, он может выть использован в качестве средства монотерапии для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Для большинства инфекций, однако, триметоприм используют в сочетании с сульфаметоксазолом. Логическое обоснование для такого сочетания антибактериальной химиотерапии будет описано далее.
Приметамин – аналог фолиевой кислоты, селективно ингибирующий ДГФР простейших. Пириметамин в настоящее время – единственное эффективное химиотерапевтическое средство против токсоплазмоза; для этого его, как правило, применяют в сочетании с сульфадиазином. Пириметамин также можно использовать для лечения малярии, хотя широко распространенная резистентность ограничивает его эффективность и применение в последние годы.
+ Синергизм ингибиторов дигидрофолатредуктазы и сульфаниламидов
Триметоприм используют в комбинации с сульфаниламидами для получения бактерицидного эффекта, так как при совместном применении наблюдается синергетическое взаимодействие между этими двумя классами препаратов. Сульфаметоксазол уменьшает внутриклеточную концентрацию дигидрофолиевой кислоты, что повышает эффективность ингибитора ДГФР, конкурирующего с дигидрофолиевой кислотой за связывание с ферментом.
Комбинация сульфаметоксазол + триметоприм может быть эффективной при лечении штаммов бактерий и паразитов, которые проявляют устойчивость к ингибитору ДГФР отдельно. Еще одно важное обоснование использования комбинации триметоприм + сульфаметоксазол – это то, что резистентность к триметоприму или сульфаметоксазолу в отдельности развивается довольно быстро, тогда как резистентность к сочетанию препаратов развивается гораздо более медленными темпами. Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется бактерицидным эффектом и широким спектром антибактериального действия, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам. Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента данной комбинации обусловлен тем, что оба препарата имеют одинаковую скорость элиминации (выведения).
Показания
Препарат применяют при инфекциях дыхательных (бронхит, пневмония, включая пневмоцистную) и мочеполовых путей, хирургических и раневых инфекциях, бруцеллезе, инфекциях ЛОР-органов, в комплексной терапии токсоплазмоза и малярии.
Аналогичным действием обладают комбинации сульфаметрол + триметоприм, сульфамонометоксин + триметоприм, сульфадимидин + триметоприм.
Производные хинолона
Производные хинолона представлены двумя группами соединений, отличающихся по структуре, спектру антимикробной активности, фармакокинетике, – нефторированные и фторированные соединения. Наибольшей антибактериальной активностью обладают фторхинолоны (фторированные соединения). Введение атома фтора в структуру привело к расширению спектра антимикробной активности препаратов.
Классификация
1. Нефторированные хинолоны: пипемидовая кислота.
2. Фторхинолоны:
2.1. I поколение: ципрофлонсацин, ломефлонсацин, норфлонсацин, офлонсацин, энонсацин, пефлонсацин.
2.2. II поколение: левофлоксацин; спарфлоксацин.
2.3. III поколение: моксифлоксацин.
Пипемидовая кислота эффективна преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria, Klebsiellapneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis), а также некоторых грамположительных бактерий (Staphylococcusaureus).
Механизм действия
Угнетение фермента ДНК-гиразы, нарушение репликации ДНК. Препарат обладает бактерицидным характером действия. Недостаток препаратов данной группы – быстрое развитие устойчивости.
Нефторированные хинолоны назначаются внутрь, создают высокие концентрации в моче и используются при инфекциях мочевыводящих путей, а также для профилактики инфекций при катетеризации, эндоскопии и других инструментальных вмешательствах.
Фторированные хинолоны (фторхинолоны) можно распознать по их непатентованным названиям, которые, как правило, заканчиваются на «-флоксацин».
Механизм действия
Препараты этой группы ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа грамотрицательных микроорганизмов) и топоизомеразу IV грамположительных бактерий. В результате нарушается репликация и разделение ДНК по клеткам потомства. При низких концентрациях фторхинолоны угнетают топоизомеразы обратимо и действуют бактериостатически. При более высоких концентрациях препараты превращают топоизомеразы в ДНК-повреждающие средства, стимулируя диссоциацию субъединиц фермента от поврежденной ДНК. ДНК с разрывом двух нитей не может быть реплицирована, и транскрипция при наличии таких разрывов происходить не может. Диссоциация топоизомеразы от ДНК и/или бактериальный ответ на разрыв двух нитей ДНК в конечном итоге приводят к гибели клеток. Таким образом, в терапевтических дозах фторхинолоны действуют бактерицидно. Фторхинолоны проникают внутрь клеток организма, воздействуя на внутриклеточные бактерии (легионеллы, микобактерии).
Показания
Для фторхинолонов I поколения характерен широкий спектр антибактериального действия. Они более эффективны в отношении грамотрицательных бактерий – менингококков, гонококков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, синегнойной палочки, гемофильной палочки. В некоторой степени они воздействуют на грамположительные микроорганизмы – стафилококки, пневмококки, а также хламидии, легионеллы и микоплазмы. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. Препараты не действуют на анаэробов.
Фторхинолоны II поколения обладают более высокой эффективностью в отношении грамположительных бактерий – пневмококков, стрептококков, стафилококков, включая метициллинрезистентные штаммы стафилококков. Активность в отношении грамотрицательных бактерий не уменьшается. Если препараты I поколения обладают умеренной эффективностью в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидии, легионелл и микоплазм), то препараты II поколения – высокой, сравнимой с активностью макролидов и тетрациклинов. Моксифлоксацин обладает хорошей эффективностью в отношении анаэробов, включая Clostridiumspp. и Bacteroidesspp., что позволяет применять его при смешанных инфекциях в режиме монотерапии. Для фторхинолонов II поколения характерно более длительное действие – 24 часа.
Фторхинолоны применяют при инфекциях дыхательных путей, ЖКТ (брюшной тиф, шигеллез), урогенитальных инфекциях (цистит, пиелонефрит, гонорея, простатит), вызванных чувствительными микроорганизмами; назначают внутрь и внутривенно.
Фторхинолоны II поколения высокоэффективны в отношении возбудителей инфекций дыхательных путей, поэтому их еще называют «респираторными» фторхинолонами. Основное применение препаратов этой группы – бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (синусит, отит, бронхит, пневмония), внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих фторхинолонов при инфекциях кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях, в комбинированной терапии туберкулеза.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции, фотосенсибилизация, диспепсические расстройства, бессонница, периферические нейропатии, судороги, артропатии, артралгии, миалгии, нарушение развития хрящевой ткани (препараты противопоказаны детям до 18 лет, беременным и кормящим матерям; у детей их можно применять только по жизненным показаниям), в редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов – воспалений сухожилий, что при физической нагрузке и одновременном назначении глюкокортикоидов может привести к их разрывам.
+ Ципрофлоксацин
Ципрофлоксацин – представитель фторхинолонов I поколения, препарат широкого спектра действия с наиболее выраженной эффективностью в отношении грамотрицательных бактерий, находящихся в фазе покоя и деления. Умеренно активен в отношении грамположительных микроорганизмов в фазе деления, практически не оказывает влияния на анаэробов. Ципрофлоксацин действует на кишечную палочку, менингококки, гонококки, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, хеликобактерии, гемофильную палочку, стафилококки, а также на хламидии, легионеллы, бруцеллы и микобактерии туберкулеза. Ципрофлоксацин – препарат выбора при гонорее и сибирской язве, инфекциях, вызываемых синегнойной палочкой.
Показания
Препарат используют для профилактики сибирской язвы и лечения туляремии. Менее чувствительны к препарату пневмококки, микоплазмы, стрептококки, энтерококки. Препарат назначают внутрь, внутривенно и местно (в виде глазных и ушных капель, глазной мази) 2 раза в день при инфекциях ЛОР-органов (отит, гайморит, синусит, тонзиллит, фарингит), нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония), органов малого таза (цистит, пиелонефрит, простатит, эндометрит), костной ткани, суставов (остеомиелит, артрит), кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцесс), органов брюшной полости (бактериальные инфекции ЖКТ, профилактика послеоперационных инфекций при хирургических вмешательствах). Также препарат может быть использован при инфекционно-воспалительных заболеваниях глаз (кератит, конъюнктивит, блефарит), в комплексной терапии устойчивых форм туберкулеза.
Нежелательные реакции
Ципрофлоксацин чаще других препаратов вызывает псевдомембранозный колит, обусловленный Clostridiumdifficile; тошноту, рвоту, диарею. Редко препарат вызывает лейкопению, анемию, нейтропению; аллергические реакции; ажитацию, тревогу, депрессию; артралгию, миалгию; очень редко – тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых).
+ Офлоксацин
Офлоксацин обладает схожими свойствами с ципрофлоксацином, несколько более активен в отношении хламидий и пнемококков, но менее активен в отношении синегнойной палочки. Анаэробные бактерии (бактероиды, фузобактерии, Clostridiumdifficile) и бледная трепонема не чувствительны к офлоксацину.
Показания
Аналогичны ципрофлоксацину.
+ Левофлоксацин
Из фторхинолонов II поколения наиболее хорошо изучен левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина. К левофлоксацину чувствительны стафилококки, энтерококки, пневмококки, некоторые грамотрицательные аэробы – энтеробактерии, кишечная, гемофильная и синегнойная палочки, клебсиелла, моракселла, протей, внутриклеточные возбудители – легионеллы, микоплазмы, хламидий и микобактерии туберкулеза.
Показания
Препарат применяют внутривенно и внутрь при инфекциях нижних дыхательных путей (бронхит, внебольничная пневмония), мочевыводящих путей и почек (в том числе пиелонефрит), кожи и мягких тканей; при остром синусите, хроническом бактериальном простатите (препарат выбора), внутрибрюшной инфекции; в комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза; в виде глазных капель при бактериальном конъюнктивите.
Нежелательные эффекты
Тошнота, диарея, бессонница. Серьезные побочные эффекты: разрыв сухожилия, воспаление сухожилий, судороги, психоз и повреждение периферических нервов. Повреждение сухожилий может появиться через несколько месяцев после завершения лечения.
+ Моксифлоксацин
Моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны по эффективности в отношении пневмококков (включая полирезистентные), стафилококков (в том числе метициллин-резистентных), стрептококков. Препарат более активен в сравнении с другими фторхинолонами в отношении внутриклеточных хламидий, микоплазм, легионелл и анаэробов – Bacteroidesfragilis, Clostridiumperfringens. Также действует и на аэробные грамотрицательные микроорганизмы – энтеробактерии, кишечную и гемофильную палочки, клебсиеллу, моракселлу, протей.
Показания
Препарат применяют при инфекциях нижних дыхательных путей (бронхит, внебольничная пневмония), кожи и мягких тканей; при остром синусите, внутрибрюшной инфекции.
Производные нитрофурана
К нитрофуранам относят следующие препараты: нитрофурал, нитрофурантоин, фуразолидон, фуразидин, нифуроксазид.
Для нитрофуранов характерен широкий спектр антимикробного действия, включающий кишечную палочку, энтерококки, шигеллы, сальмонеллы, стафилококки, стрептококки, хламидии, холерный вибрион, вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, резистентных к некоторым антибиотикам. Анаэробы, клебсиеллы, энтеробактер и синегнойная палочка устойчивы к нитрофуранам, что возникает редко.
Механизм действия
При восстановлении нитрофуранов образуются высокоактивные метаболиты (аминопроизводные), которые нарушают структуру ДНК, изменяют конформацию белков, включая рибосомальные, что ведет к гибели микробной клетки. Бактерии быстрее восстанавливают нитрофураны, чем клетки млекопитающих, – этим и объясняется избирательность антимикробного действия препаратов. В зависимости от концентрации нитрофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие.
Нежелательные реакции
Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея) – для уменьшения этих эффектов препараты следует принимать во время или после еды; аллергические реакции (артралгии, миалгии, озноб, волчаночный синдром, анафилактический шок, гранулоцитопения, гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); гепатотоксическое действие (холестатическая желтуха, хронический гепатит); нейротоксическое действие (головная боль, головокружение, астения, периферические полинейропатии); псевдомембранозный колит, панкреатит, риск развития злокачественных заболеваний почек при длительном применении; интерстициальный легочный фиброз, обусловленный образованием свободных кислородных радикалов при восстановлении нитрофуранов в легких и их повреждающим действием на фосфолипиды клеточных мембран; отек легких, бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке, легочный инфильтрат.
Нитрофурал используют преимущественно в качестве антисептика (для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов (блефарит, конъюнктивит, остеомиелит, острый наружный и средний отит, ангина, стоматит, гингивит).
Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит) и для профилактики инфекций при урологическом обследовании (катетеризация, цистоскопия).
Нифуроксазид используют при инфекциях ЖКТ (энтероколит, острая диарея).
Фуразолидон плохо всасывается в ЖКТ и создает высокие концентрации в просвете кишечника. Применяют при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии (лямблиоз, трихомониаз).
Фуразидин накапливается в моче, поэтому его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и местно для промывания ран и полостей, спринцевания.
Производные 8-оксихинолина
Нитроксолин (5-НОК) – синтетическое антибактериальное средство, производное 5-нитро-8-оксихинолина.
Механизм действия
Нитроксолин оказывает бактериостатический эффект путем селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК и образования комплексов с металлосодержащими ферментами микробной клетки. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия (грамположительные бактерии – стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, дифтерийная палочка; грамотрицательные бактерии – кишечная палочка, протей, клебсиелла, сальмонелла, шигелла, энтеробактер; другие микроорганизмы – микобактерии туберкулеза, трихомонада, грибы рода Candida, дерматофиты). Выделяется почками в неизмененном виде, в связи с чем в моче создается высокая концентрация препарата.
Показания
Нитроксолин применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит) и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевыводящих путях. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.
Нежелательные реакции
Диспепсические явления, аллергические реакции, атаксия, парестезии, тахикардия, полинейропатия, нарушение функции печени.
Производные 5-нитроимидазола
Метронидазол – синтетическое антибактериальное и противопротозойное средство.
Механизм действия
Многие анаэробные бактерии и микроаэрофильные внутриполостные паразиты обладают высоким отрицательным окислительновосстановительным потенциалом. Ферментные системы этих патогенов восстанавливают нитрогруппу метронидазола (нитрогруппа молекулы метронидазола – акцептор электронов). Восстановленный метронидазол встраивается в дыхательную цепь простейших анаэробов, препятствуя действию флавопротеинов – переносчиков электронов. В результате нарушаются дыхательные процессы, что приводит к гибели клеток. Кроме того, у некоторых видов анаэробов и простейших при восстановлении нитрогруппы метронидазол способствует образованию свободных радикалов, которые повреждают ДНК.
Метронидазол применяют при протозойных инфекциях – внекишечный и кишечный амебиаз, трихомониаз (вагинит и уретрит), балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз. Кроме того, препарат эффективен в отношении анаэробных бактерий – бактероидов (в том числе Bacteroidesfragilis), Clostridiumdifficile, Helicobacterpylori.
Показания
Инфекции костей и суставов, ЦНС (менингит, абсцесс мозга), эндокардит, пневмония, абсцесс легких, инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза, вызываемые бактероидами; псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков, вызываемый Clostridiumdifficile; гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, обусловленные Helicobacter pylori.
Нежелательные реакции
Метронидазол вызывает металлический горький вкус во рту, нарушения функции ЖКТ, нарушение координации движений, аллергические реакции. Необходимо помнить, что метронидазол обладает дисульфирамоподобным эффектом (задерживает окисление этанола на стадии ацетальдегида).
Тинидазол – препарат второго поколения группы нитроимидазола, родственный метронидазолу. Эффективен в отношении многих простейших, в частности при лечении лямблиоза, амебиаза и влагалищного трихомоноза.