следовать мышей и людей было интересно, но организмы и тех и других были слишком сложными, чтобы в довольно сжатые сроки можно было определить, какие гены отвечают за старение и как они функционируют. Однако именно эти данные необходимы, чтобы выработать практические стратегии, позволяющие человеку жить дольше и поддерживать здоровье.
Слишком примитивный подход к длительному ограничению калорий, злые лица добровольцев из Биосферы-2 и неудачные эксперименты на мышах заставили меня еще в 1992 году задуматься, что, может быть, грызуны — не лучшие подопытные для изучения процесса старения. Я решил подойти к вопросу иначе и использовать образцы попроще.
Я перешел на отделение биохимии и начал изучать хлебопекарные дрожжи — простые одноклеточные организмы, на примере которых ученые на молекулярном уровне изучают язык жизни, старения и смерти.
Дрожжи ассоциируются у нас с хлебом и пивом, но Saccharomyces cerevisiae (хлебопекарные дрожжи) также один из самых популярных организмов для исследований. Он простой (состоит из одной клетки), дешевый, не требует сложного оборудования (некоторые ученые проводят часть экспериментов прямо дома), а также на него легко воздействовать методами генной инженерии (убрать один и более из его шести тысяч генов и вернуть их на место). И все же я очень рисковал, переходя от мышей к дрожжам. Даже если бы я открыл, как стареют дрожжевые грибки, результаты моих исследований могли оказаться непригодны для человека. Так считали все мои коллеги, проводившие испытания на мышах и людях.
Тем не менее мы с небольшой группой ученых, в основном американцев, решили, что самый простой способ понять, как стареет человек, — это найти ген, отвечающий за старение, у простого организма, а потом уже вернуться к мышам и людям.
В первую очередь я выбрал новый научный подход, получивший название «Хронология жизни дрожжей», и, следуя ему, пытался определить, какой ген играет главную роль в старении дрожжевых грибков. Шел 1994 год, и открыть ген, отвечающий за старение организма, пока никому не удавалось. Благодаря работам Томаса Джонсона из Университета Колорадо и Синтии Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско мы знали, что существуют определенные гены, способствующие увеличению жизни червей, но что это конкретно за гены и как они работают, — понятия не имели.
В лабораториях Калифорнийского университета Лос-Анджелеса работали три лауреата Нобелевской премии, множество членов Национальной академии наук. Это действительно был рай для любого ученого. Бок о бок со мной трудились великие генетики, биохимики и специалисты по молекулярной биологии, готовые во всем оказать помощь, в том числе предоставить оборудование, биологические клетки и прочие необходимые для экспериментов материалы. Даже стучаться не нужно: двери в лаборатории всех преподавателей, даже нобелевских лауреатов, были всегда для нас открыты.
Однако мы никогда не признавались в своей деятельности публично, поскольку считалось, что изучать данную область как минимум странно, если не совсем безумно. Когда меня спрашивали, над чем я работаю, я отвечал: «Над химией свободных радикалов», потому что это не вызывало вопросов.
Поскольку для исследования я выбрал простой организм и в моем распоряжении были передовые генетические, клеточные и молекулярные технологии, уже через год работы в лаборатории химика Джоан Валентине и генетика Эди Гралла я, используя свой метод изучения дрожжевых грибков, сделал два значимых открытия:
1. Когда я «морил грибки голодом» и пересаживал из жидкости с растворенным сахаром и другими питательными веществами в обычную воду, они жили в два раза дольше.
2. Если в среде присутствовал сахар, клетки старели и умирали быстрее, поскольку сахар активировал гены Ras и РКА. При этом дезактивировались ферменты, защищающие белок от окисления.
Благодаря выбору максимально простого «подопытного» за короткий период работы на биохимическом отделении мне все-таки удалось выявить ген, отвечающий не только за старение, но и за обмен веществ всего организма.
Все оказалось настолько просто и непривычно, что научное сообщество отказывалось в это поверить и не принимало ни «хронологию дрожжей», ни тот факт, что метаболический путь сахара ускоряет старение. Когда я предложил опубликовать свое исследование в авторитетном американском журнале «Сэлл», рецензенты мне сказали: «Это интересно, но мы не верим». И мое открытие, которое я и мои наставники считали действительно важным, появилось лишь в моей докторской диссертации и еще в двух работах, о существовании которых долгое время никто не знал.
Моя руководительница Джоан Валентине не уставала повторять: «Понимаешь, Вальтер, тебе не удастся опубликовать свои результаты, потому что ты забегаешь на пять лет вперед. Никто пока не понимает, о чем ты толкуешь. Гораздо проще обсуждать то, что было открыто сегодня, а еще лучше — вчера».
Примерно в это же время Синтия Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Гэри Равкан из Гарварда опубликовали свои исследования генов, отвечающих за старение у червей, в том числе daf-2, и эту новость быстро подхватили СМИ по всему миру. А я остался на скамейке запасных и ждал своей очереди пять лет, как и предсказывала Джоан.
В 1996 году ученый Томас Джонсон — он проводил исследования с целью идентифицировать ген, продлевающий жизнь червям, — заинтересовался моим открытием и пригласил на Гордоновскую конференцию по биологии старения, в которой принимали участие крупнейшие специалисты в данной области. На ней я снова представил результаты своих исследований по влиянию сахара на метаболизм. По окончании презентации в зале стояла гробовая тишина, и даже Джонсон наверняка пожалел, что вообще меня позвал. Великие умы, ставшие впоследствии моими коллегами и друзьями, смотрели на меня в растерянности. Казалось, они думают: «Кто этот студент? О чем он говорит?» Однако мои эксперименты были отчасти схожи с экспериментами Джонсона, Кеньон и Равкана над червями, и мне удалось опубликовать первую статью, в которой я предположил, что многие (если не все) организмы стареют одинаково и что некоторые гены и продлевающая жизнь «молекулярная стратегия», возможно, одинаковы для всех.
Однако результаты моих исследований о воздействии сахара на гены были опубликованы в журнале «Сайенс» лишь шесть лет спустя совместно с данными об открытии гена старения, который активируется аминокислотами и белками (Tor-S6K). Это открытие мы совершили уже в моей лаборатории в Южно-Калифорнийском университете. Еще через восемь лет различные лаборатории подтвердили эти данные экспериментами на мышах. А через десять лет наша лаборатория смогла впервые представить доказательства, что эти же гены и метаболические пути защищают человека от заболеваний, ведущих к старению организма. Сделали мы это путем экспериментов над группой эквадорцев, страдающих карликовостью. Данный синдром характеризуется отсутствием рецептора гормона роста.
Когда я начал работу в Эквадоре в 2006 году, Пинчас Коэн мне посоветовал, если я хочу изучать людей с нарушениями рецептора гормона роста (синдромом Ларона), обязательно связаться с Джейми Геварой, врачом-эндокринологом. К тому моменту он обследовал почти сто эквадорцев с синдромом Ларона.
С тех пор, когда я впервые пригласил Джейми в Лос-Анджелес, чтобы обсудить его пациентов, за которыми он наблюдал вот уже 35 лет, прошло целое десятилетие. За это время мы опубликовали ряд исследований о людях с синдромом Ларона. Благодаря нашим статьям в «Нью-Йорк таймс», а также телевидению и другим газетам они стали всемирными знаменитостями.
В 2011 году в свет вышло наше самое важное исследование. Речь в нем шла о том, что, несмотря на ужасное питание и вредный образ жизни, наши пациенты реже всего подвержены раку и диабету (рис. 1). Журналисты писали, что эти люди имеют иммунитет к болезням, и наши эквадорцы часто шутили, затягиваясь сигаретой или поедая необъятную тарелку жареного: «А нам что? У нас все равно иммунитет».
Это исследование стало первым официальным доказательством моей теории о том, что и у простых организмов, например дрожжей, и у человека за старение отвечают сходные или даже одинаковые гены. Гевару, меня и одного из пациентов с синдромом Ларона даже пригласили представить результаты в Ватикане, где должна была состояться встреча с самим Папой Римским Бенедиктом XIV, но незадолго до нашего приезда в Рим папа отказался от сана.
Для меня Эквадор, особенно отдаленные южные области в Андах, где живут многие наши пациенты, — волшебная страна, куда я стараюсь возвращаться как можно чаще. Хотя мы с Джейми частенько спорим, мы отлично сработались и стали настоящими друзьями.
Рис. 1
Как связаны питательные вещества, гены, старение и болезни
«Фактором риска» (например, повышенный холестерин или ожирение) называют состояние, которое увеличивает вероятность появления определенного заболевания или повышает шансы умереть преждевременно.
Известно, что ожирение — это фактор риска диабета, потому что при ожирении риск возникновения диабета повышается в пять раз.
Конечно, плохое питание, сидячий образ жизни и генетическая предрасположенность играют свою роль, но главный фактор риска для рака, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и т. д. — это старение. По последним данным, вероятность, что двадцатилетняя девушка заболеет раком груди в последующие десять лет, равна 1/2000, а в семьдесят лет шанс уже 1/24, то есть вероятность возрастает почти в сто раз.
Выходит, что, если возраст — главный фактор риска для самых серьезных болезней, повлиять на старение будет гораздо эффективнее, чем пытаться предотвратить или вылечить эти болезни по отдельности. Продолжительность жизни мышей в среднем два с половиной года, и примерно через полтора года у них появляются опухоли. У людей, живущих в среднем восемьдесят лет, опухоли чаще всего развиваются после сорока, то есть по отношению к средней продолжительности жизни — в том же возрасте, что и у мышей.