– Итак, каковы были шансы, что ваше генетическое детективное агентство обоснуется прямо рядом со мной? – усмехнулся Саймон. – Думаю, моя тайна наконец-то раскроется и мне больше некуда будет спрятаться…
Способность Саймона с легкостью воспринимать свою ситуацию была лишь одной из многих причин, по которым все, кто его знал, любили его.
Однако Саймон вовсе никуда не прятался, а, напротив, усердно трудился. Не один год он потратил, распространяя информацию и занимаясь через свой некоммерческий фонд iBellieve Foundation сбором средств на исследования, посвященные поиску лекарства от синдрома Хантера, также известного как мукополисахаридоз II типа (MPSII).
Синдром Хантера поражает только 1 человека из 3,5 миллиона, поэтому его никоим образом нельзя отнести к распространенным. Следовательно, проблема, с которой пришлось столкнуться и Саймону, и всем тем, кто отстаивает интересы людей с редкими заболеваниями, заключается в том, чтобы мотивировать общество помочь найти лекарство, облегчающее или излечивающее состояние, которое встречается у столь небольшого количества пациентов. Непростая задача. И все-таки Саймон воодушевленно утверждал: «Вы просто должны заставить людей на мгновение поверить в то, что перемены возможны… вот тогда и случаются чудеса».
Что касается чудес, то у Саймона с ними все в порядке. Синдром Хантера у него диагностировали еще в детстве и тогда же сказали, что жить ему осталось всего несколько лет. Саймон не только опрокинул уточненные прогнозы ожидаемой продолжительности собственной жизни, но и пережил нескольких врачей, которые эти прогнозы делали.
Мне приходилось работать с редкими болезнями, и я знал, что синдром Хантера – это Х-сцепленное генетическое заболевание. Еще одно подтверждение тому, что уже говорилось выше: подобным недугам подвержены в основном мужчины, не имеющие запасной X-хромосомы. Если у вас спустило колесо, без запаски в багажнике вашей машины быстро добраться до места назначения вам не удастся.
У Саймона не работал должным образом конститутивный[17] (ген под названием IDS (ген идуронатсульфатазы), который находится на Х-хромосоме. Следовательно, фермент идуронат-2-сульфатаза, продукт гена IDS, не работал тоже. Представьте, что вы пытаетесь собрать новый предмет мебели из IKEA, не имея трех ключевых страниц из обманчиво простой инструкции по сборке.
Если в каждой вашей клетке недостаточно идуронат-2-сульфатазы, то очень скоро возникнет проблема с утилизацией и переработкой отходов. Почему? Потому что этот фермент помогает расщеплять и удалять из клетки образующиеся в ней отходы.
Если фермент работает неправильно или его недостаточно, вы и оглянуться не успеете, как клетки будут забиты отходами, а органы начнут разбухать. У детей с синдромом Хантера увеличиваются сердце, печень и селезенка – они начинают давить на их маленькую грудную клетку, вызывая постоянную мучительную боль. В груди просто не хватает места для разрастающихся органов.
Скорее всего, Саймон унаследовал плохо работающий ген идуронатсульфатазы (IDS) от матери, поскольку тот находится на Х-хромосоме. Так почему же Саймон страдает от синдрома Хантера, а его мать – нет? Ответ кроется в клеточной кооперации: его мать, Мари, по сей день жива и здорова, потому что ее клетки сотрудничают.
Как мы знаем, женщины используют две Х-хромосомы, и это целесообразно, когда одна из них содержит мутантный вариант гена. Вместо того чтобы просто обзавестись резервной копией с генами, избежавшими инактивации X-хромосомы, клетка женщины при необходимости оказывает генетическую помощь больной сестринской клетке – в противном случае та бы погибла. У мужских клеток (таких, как у Саймона) подобной опции нет. Клетки Мари, в которых используется X-хромосома, не способная производить идуронат-2-сульфатазу, остаются в живых благодаря окружающим клеткам, Х-хромосома в которых может производить этот фермент. За счет кооперации клетки Мари могут пережить клетки Саймона, несмотря на то, что мать и сын унаследовали одну и ту же мутацию на X-хромосоме.
Когда я познакомился с Саймоном, он уже получал инфузии идурсульфазы – в то время одного из самых дорогих препаратов на планете (годовой курс стоил около трехсот тысяч долларов). И тем не менее этот препарат далек от идеала. По сути, это тот самый фермент, который не может – за неимением правильных инструкций – производить ген идуронатсульфатазы (IDS) Саймона. Однако, к сожалению, идурсульфаза неспособна проникнуть в каждую клетку каждой части тела.
У Мари нет синдрома Хантера, и ей не нужно получать идурсульфазу, потому что ее клетки могут синтезировать достаточно фермента, чтобы поделиться им с клетками, испытывающими его недостаток. Данное явление часто называют генетической избыточностью, хотя это не совсем верно. За счет того, что клетки делятся друг с другом ферментами, женщины могут поддерживать жизнь в тех своих клетках, которые нуждаются в подобной «подпитке». Одна клетка выделяет фермент, а другая, страдающая от его дефицита, поглощает, и этот процесс называется «маннозо-6-фосфат-опосредованный эндоцитоз». Данный тип клеточной кооперации спасает клетки, которым бы иначе грозила гибель, но которые, однако, на своей собственной Х-хромосоме имеют другие полезные версии различных генов.
Кооперация между клетками, использующими различные Х-хромосомы, – одна из главных причин превосходства генетических женщин. Представьте себе две клетки, которые находятся рядышком друг с другом. Каждая из них использует свою Х-хромосому и способна делиться продуктами генов с соседкой. Вторая Х-хромосома Мари, используя рабочую копию гена, вырабатывает фермент и делится им с клетками, которые его лишены.
Таким образом, женщины изначально оказываются в генетически привилегированном положении: у них есть резервная копия X-хромосомы, и их клетки могут сотрудничать и делиться между собой генетической мудростью, чтобы побороть генетически обусловленную недостаточность, а это зачастую буквально означает выбор между жизнью и смертью.
Для людей, подобных Саймону, крайне важно начать применять препарат как можно раньше, потому что это может задержать появление некоторых симптомов сравнительно более легких форм синдрома Хантера. К сожалению, он не способен предотвратить или обратить вспять характерное увеличение сердца и – у некоторых пациентов – неврологические нарушения.
Я осознал необъятную глубину характера Саймона, увидев его после встречи с семьей, в которой синдром Хантера только что диагностировали у полуторагодовалого малыша. Саймон постучал в дверь кабинета и вошел ко мне, запыхавшийся и взволнованный. Одно из проявлений синдрома Хантера – затрудненное из-за обструкции дыхательных путей дыхание. Вследствие этого иногда Саймон чувствует себя лучше, а иногда – хуже. Отдышавшись, он сказал, что курс лечения идурсульфазой маленькому пациенту можно будет начать пораньше, и это очень хорошо: препарат позволит мальчику прожить достаточно долго и дождаться новой изменяющей жизнь терапии, которая станет работать еще эффективнее. За все время, пока Саймон рассказывал историю этого малыша, я ни разу не уловил в его голосе и тени сожаления о том, что сам он в детстве идурсульфазу не получал.
Пример Саймона показывает, что результатом использования более чем одной Х-хромосомы зачастую является выживание. Как бы ни старались мужчины превозмочь жизненные трудности, они с самого рождения находятся в генетически невыгодном положении.
В последнюю нашу встречу Саймон был, как всегда, оптимистичен. Он посвятил меня во все свои планы и даже рассказал о завязавшихся романтических отношениях, что были для него очень важны. Саймон скончался во сне 26 мая 2017 года – ему было всего тридцать девять лет. Его мать, Мари, жива до сих пор.
Сопоставимый феномен генетического превосходства наблюдается у птиц. Они достойны упоминания потому, что для определения пола используют хромосомную систему, аналогичную человеческой, только «навыворот». Самцы птиц похожи на самок млекопитающих тем, что параллельно используют две Х-хромосомы, которые у птиц называются Z-хромосомами. Эквивалент Y-хромосомы, которой обладают самки птиц, называется W-хромосомой.
У птиц (современных потомков динозавров) самцы – это, как правило, генетически более сильный пол, лишенный эквивалента Х-сцепленных заболеваний мужчин. Самки же птиц подобны мужчинам в том, что принимают на себя бремя Х-сцепленных нарушений, которые у птиц сцеплены с Z-хромосомой. Птицы-самцы имеют тенденцию к более долгой жизни. То же самое справедливо и для ящериц и амфибий: более генетически сильный пол – тот, который наследует эквивалент двух Х-хромосом млекопитающих.
Я узнал о долголетии самцов птиц совершенно случайно – встретившись с шеф-поваром Есихиро Муратой. Когда я проводил исследования в Японии, мне посчастливилось отведать кайсэки от шеф-повара Мураты в его ресторане в Токио. Кайсэки – это особая разновидность японской кухни, и блюда в ней сильно зависят от времени года. Кайсэки являет собой прекрасную иллюстрацию васоку (和食) – традиционной японской кухни, отражающей уважение японского народа к природе и за это отнесенной ЮНЕСКО к нематериальному культурному наследию.
Еда была изысканной. Шеф-повар Мурата имеет четыре ресторана и семь мишленовских звезд, и его кулинарные чудеса достигли небывалых высот. Обед состоял из бесконечного потока блюд – всего их оказалось четырнадцать. На следующий день мы с шеф-поваром Муратой обсуждали за чаем его последний проект – многотомный сборник книг о японской кухне. Когда я спросил, сколько томов он планирует включить в издание, тот улыбнулся и ответил со своим фирменным суховатым юмором: «Много».
Он показал мне наработки для его первого вступительного тома, а также несколько фотографий, которые собирался включить в последующие книги. Я спросил, какие еще особые японские блюда мне следует попробовать. Мурата порекомендовал сладкую рыбу (