Цена женской иммунологической агрессии – более высокий риск развития аутоиммунных заболеваний. Иммунная система, эволюционировавшая, чтобы защитить Гомес от вторжения микробов, вышла из-под контроля и обратилась против нее. По моему мнению, высокий уровень аутоиммунитета Гомес, который потенциально может возникнуть у всех генетических женщин, служит платой за генетическое превосходство женщин и одновременно является его результатом.
Тимус в первую очередь представляет собой лимфоидный орган, находящийся в грудной клетке, чуть ниже шеи. Помимо В-клеток, которые вырабатывают антитела для борьбы с патогенами, у нас также есть Т-клетки, которые помогают прицеливаться в захватчиков и даже способны убивать их[24]. Тимус – это место, где Т-клетки адаптивной реакции иммунной системы заканчивают свое обучение.
Т-клетки рождаются в костном мозге. «Выпустившись» из него, они направляются в тимус, где им предстоит повысить уровень своего иммунологического образования, столкнувшись при этом с жестокой муштрой. Большинство Т-клеток погибает – считается, что выживает только около 1 % «поступивших». Это происходит потому, что очень многие Т-клетки распознают «своё» – наше собственное! – тело как чужеродное; если дать им шанс, они тут же кинутся в атаку.
Тимус (вилочковая железа) вносит в нашу жизнь удивительный вклад, служа для Т-клеток ключевой образовательной системой, без которой они никогда бы не цивилизовались. Нет тимуса, нет жизни. Но тимус не бьется так, как сердце, он не такой большой, как печень, и к тому же с возрастом усыхает, поэтому думаем мы о нем не то чтобы часто.
Тимус – это одновременно и благословение, и значительное бремя, особенно для женщин. Он – благословение, потому что Т-клетки в тимусе женщины превращаются в хорошо обученных агрессивных убийц. Он – бремя, потому что частенько те же самые убийственные способности обращаются против него самого.
Это напрямую связано с геном под названием аутоиммунный регулятор (AIRE). Белковый продукт гена AIRE запускает в тимусе тысячи генов. Вообразите себе этакий клеточный шоурум, где выставлена часть клеток из вашего сердца, легких, печени и мозга; все они представлены в тимусе. Гены, которые в норме никогда не экспрессируются в одной и той же клетке, тут запущены все вместе.
Этот процесс нужен для того, чтобы «показать и рассказать» Т-клеткам о клетках, представляющих весь организм и экспрессирующихся в тимусе: их демонстрируют Т-клеткам, которые прибыли из костного мозга, чтобы завершить свое образование. Если присущий Т-клеткам аппарат уничтожения распознает что-либо в демонстрационном зале тимуса, этим конкретным Т-клеткам прикажут убить себя.
Тем самым осуществляется бета-тестирование Т-клеток – ведь необходимо увидеть, будут ли они потенциально реагировать на любую часть организма. Такой сложный механизм называется центральной толерантностью. Это значит, что аутореактивные Т-клетки не высвобождаются из тимуса и не попадают на периферию. Данный процесс происходит как у мужчин, так и у женщин, но с одной очень существенной разницей. Женщины не используют свой ген AIRE в той же степени, что и мужчины. Но почему?
После полового созревания у женщин эстроген, называемый эстрадиолом, делает ген AIRE намного менее активным. А без активного гена AIRE в демонстрационном зале тимуса «выставляется» меньшее число собственных генов организма.
Так почему же женщины непропорционально часто атакуют самих себя иммунологически?
У женщин Т-клетки, которым в норме было бы приказано убить себя, потому что иначе они неизбежно начнут атаковать организм, сохраняются и не умирают. Из-за данного изъяна в обучении женских Т-клеток большее количество этих клеток «завершает свое образование» и покидает тимус.
Платить за наличие очень активной иммунной системы приходится чем-то вроде «огня по своим»: женские организмы иногда думают, что их атакуют микробы, когда на самом деле это не так.
Это то, что я называю «защитой Красной Шапочки». Если микроб – это волк, одетый как бабушка, лучше время от времени убивать бабушку, чем рисковать быть обманутым волком, одетым как бабушка. Один из способов, к которым прибегают наши тела, когда решают применить эту стратегию, – оградиться Т-клетками, которые могут выбирать своей мишенью наши собственные клетки и ткани. Эти Т-клетки хранятся на случай появления патогена, могущего обмануть иммунную систему, потому что он «прикидывается» идентичным родной части организма.
Иметь иммунную систему, которая использует «защиту Красной Шапочки», очень важно для борьбы с микробами, весьма искусными в изменении своего внешнего вида. Так происходит каждый сезон с различными штаммами гриппа. Вирус гриппа постоянно меняет форму, чтобы уклониться от нашей иммунологической памяти и защиты. Поэтому наши организмы всегда должны быть начеку, и поэтому даже у человека без аутоиммунного заболевания всегда есть некоторое количество Т-клеток, мишенью для которых служит родной организм. С их помощью этот последний удостоверяется в том, что нет нового волка, одетого как бабушка, который затаился где-то и хочет напасть.
У женщин процент Т-клеток, высвободившихся из тимуса и готовых реагировать на собственный организм, выше. Это делает Т-клетки генетических женщин гораздо более склонными атаковать что-то, что напоминает организм – например, спрятавшегося волка, – или даже сам организм. Иметь возможность убивать волков, одетых как бабушка, – это хорошо. Однако иногда Т-клетки женщин, к сожалению, убивают невинную бабушку, а не переодетого волка. Если это происходит часто, то развивается аутоиммунное состояние, такое как волчанка.
Гормональными влияниями также можно объяснить тот факт, что после наступления у девочек полового созревания – когда уровень половых гормонов, таких как эстрогены, растет – столь резко меняется частота аутоиммунных заболеваний у разных полов. Хотя волчанка до полового созревания встречается редко, тем не менее в этот период на каждого заболевшего мальчика приходится две девочки. После же полового созревания на каждого мужчину приходится девять женщин. Аналогичная картина наблюдается и при рассеянном склерозе.
Однако действие эстрогенов не столь прямолинейно. Эстрогены – в зависимости от своего количества в организме – оказывают различные эффекты. В низких концентрациях они могут стимулировать иммунную систему, в более высоких – способны вызвать или подавить иммунную атаку.
У мужчин происходит обратное.
После полового созревания у мужчин повышается уровень той формы тестостерона, которая называется дигидротестостероном, в результате чего ген AIRE в тимусе становится гораздо более активным. Благодаря тому, что AIRE включен, Т-клетки у генетических мужчин проходят в шоу-руме тимуса через более жестокую и строгую муштру, чем у женщин.
Приказ умереть получает куда большее число Т-клеток, могущих распознать собственные антигены. Это хорошо для волка, потому что он, переодетый бабушкой, не будет атакован Т-клеткой. Вот почему Т-клетки у мужчин отличаются выраженной толерантностью (в иммунологическом смысле).
Но тут есть и оборотная сторона: большее количество прикинувшихся бабушкой и избежавших обнаружения волков! Это – одна из причин того, почему мужчины слабее с иммунологической точки зрения. Они не страдают аутоиммунными заболеваниями в той же степени, что и женщины. Их иммунная система просто не так разборчива.
Существуют, разумеется, и другие возможные причины той высокой цены, которую женщины платят за свое генетическое превосходство. Например, исследования показали, что у пациенток с аутоиммунными заболеваниями нарушена инактивация одной Х-хромосомы. Неравномерная представленность одной Х-хромосомы по сравнению с другой в шоуруме тимуса сделала бы Т-клетки женщины более недоверчивыми к ее собственному телу. Это привело бы к отсутствию надлежащего образования Т-клеток по отношению к недопредставленной в тимусе Х-хромосоме. Если в других тканях или органах организма есть неравномерная инактивация одной из Х-хромосом, может возникнуть конфликт, в котором Т-клетки распознают ее как чужеродную.
Чего мы пока не знаем, так это того, аутоиммунитет ли вызывает инактивацию, смещенную в сторону одной Х-хромосомы (что может происходить только у генетических женщин), или же такая инактивация как раз и вызывает ауто-иммунитет. Кроме того, не исключено, что гены могут избежать инактивации на «выключенной» X-хромосоме, а это тоже вызовет проблемы. Вы же помните, что около 23 процентов генов на X-хромосоме, которые изначально считались молчащими, таковыми не являются? И есть еще эстрогены, стимулирующие секрецию цитокинов лимфоцитами и способствующие выживанию аутореактивных Т– и В-клеток, которые затем атакуют собственный организм. Различия между иммунной системой генетических мужчин и женщин регулируются множеством сложных механизмов.
Аутоиммунитет, или аутореактивность, всегда является главной проблемой для адаптивной иммунной системы. И все же, говоря об аутоиммунных заболеваниях у женщин, мы должны отметить и кое-что положительное. Повышенный риск аутоиммунных заболеваний может дать женщинам преимущество, причем не только в уничтожении микробов. Женские иммунные клетки способны также стать лучшими убийцами раковых клеток.
На мой взгляд, взятие на прицел раковой клетки – это форма аутоиммунитета. Женщины более устойчивы к некоторым видам рака и лучше сражаются с ними, чем мужчины; я бы назвал это важным расширением их иммунных привилегий.
На протяжении миллионов лет наши гены придумывали творческие решения, чтобы заставить клетки работать на общее благо организма. Для исцеления после пореза деление клеток должно находиться под строгим присмотром. Множество различных контролеров деления клеток работают совместно ради того, чтобы держать все ваши клетки под контролем. Однако чем дольше вы живете, тем больше вероятность поломки одного из этих механизмов контроля. Рак возникает в результате мятежа клеток, которые растут бесконтрольно. Вот почему рак часто служит неизбежным следствием старения.