Мужчины с большей вероятностью заболевают раком, а также с большей вероятностью умирают от него. Согласно данным, собранным Американским онкологическим обществом, риск развития рака у мужчин на 20 процентов выше, чем у женщин, а риск умереть от него – на 40 процентов больше. Это несоответствие между полами наглядно иллюстрируется последними данными о новых случаях злокачественных опухолей, полученными в рамках Программы наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) Национального института рака (NCI) в Соединенных Штатах. Согласно этим данным, у большего, по сравнению с женщинами, количества мужчин впервые выявляется рак следующих локализаций: мочевого пузыря, толстой кишки, почки и почечной лоханки, печени, легких и бронхов, поджелудочной железы, а также неходжкинской лимфомы.
Объяснение того, почему мужчины в целом более восприимчивы к раку, чем генетические женщины, выходит за рамки поведенческих факторов. Преобладание мужчин среди заболевших раком становится очевидным в том числе на примере наиболее распространенного типа лейкоза, который поражает детей, – острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ): пациентов-мальчиков всегда больше[25]. Не все виды рака в органах, общих для обоих полов, чаще встречаются у мужчин. Некоторые виды рака, такие как рак молочной или щитовидной железы, чаще диагностируются у женщин.
Но при некоторых видах рака (таких как почечноклеточный) на каждую женщину приходится по два мужчины. Это соотношение получено после корректировки, проведенной с учетом географического региона, валового внутреннего продукта, факторов внешней среды и даже потребления табака (в этом различия между мужчинами и женщинами раньше были значительнее, потому что в прошлом табак употребляло большее количество мужчин). Итак, в Соединенных Штатах мужчин, у которых это заболевание было зарегистрировано впервые, больше, чем женщин. Разница составляет примерно 153 000.
Но как же другие долгоживущие животные, такие как африканские и азиатские слоны, умудряются оставаться без рака? И у африканского, и у азиатского слона есть множество копий гена, называемого TP53. Нормальный работающий ген TP53 – очень важный регулятор размножения клеток и решающий ограничитель, препятствующий размножению злокачественных клеток. Выключив ген TP53, вы получите неограниченное деление клеток.
Если у вас, как у большинства людей, есть две функционирующие копии, то вы находитесь в двух шагах от неконтролируемого роста клеток. С другой стороны, если вы слон, у вас есть двадцать дополнительных копий TP53, то есть множество резервных копий. Поэтому у слона, пытающегося бороться с раком, имеется выбор.
Мы не знаем точно, почему или каким образом слоны унаследовали так много копий гена-супрессора опухолей TP53 и все ли они работают, но данная особенность, вероятно, связана с гигантским размером слонов и поразительным числом клеток, которыми они располагают: их примерно в сто раз больше, чем у людей.
Но одним из следствий наличия большего количества клеток является рак. Чем больше у вас клеток, тем выше вероятность того, что одна из них решит выйти из-под контроля. Достаточно одной клетки, чтобы вся взаимосвязанная система рухнула. Вот где пригодится наличие дополнительных копий TP53 в каждой клетке. Это гарантирует, что клеточный порядок среди миллионов клеток будет поддерживаться в течение десятилетий жизни.
У слонов также наличествуют дополнительные копии гена под названием LIF (сокращение от «лейкемию ингибирующий фактор»)[26]. Ключевое слово тут – «ингибирующий», и одна из этих копий LIF, названная LIF6, верна своему названию: по приказу TP53 этот ген саботирует работу механизма любой клетки-изгоя, «доводя» ее до смерти. Это все равно что иметь встроенную систему химиотерапии для лечения рака, доступную по запросу, – хорошая вещь, если вы огромный слон, живущий долгой жизнью. Чем больше мы изучаем животных, таких как африканские и азиатские слоны, тем больше мы узнаем о том, как лучше лечить рак у людей.
Ни у женщин, ни у мужчин нет нескольких пар генов TP53 или LIF. Но у женщин есть возможность свернуть с традиционного пути развития рака. Они могут уклониться от Х-инактивации генов-супрессоров опухолей (EXITS)[27]. Вместо множественных копий TP53 или LIF, которые есть у слонов, все XX-женщины имеют множественные копии рабочих генов EXITS.
Если эти гены в течение жизни мутируют, вероятность развития рака значительно повышается, причем особенно у мужчин. Это происходит потому, что мужчины имеют только одну копию каждого из этих генов в каждой из своих клеток. Женщины же всегда имеют в каждой клетке по две копии этих генов-супрессоров опухолей. У мужчин нет генов EXITS, а у женщин есть[28]. Когда дело доходит до профилактики рака, у женщин есть варианты.
Если у женщин развивается рак в тех органах, которые имеются и у мужчин, он часто возникает в более позднем возрасте и ведет себя менее агрессивно. Исследования показали, что в ряде случаев женщины даже лучше реагируют на противоопухолевую терапию, чем мужчины, да и в целом имеют лучшую выживаемость. Но платой за бóльшую невосприимчивость к раку служит более высокий уровень почти всех аутоиммунных заболеваний.
Первая линия беспрецедентной системы защиты женщин от рака – это совместная работа обеих Х-хромосом по недопущению выхода клетки из-под контроля; вторая линия – гораздо более мощная ответная иммунная реакция, в результате которой любые неконтролируемые клетки должны погибнуть.
Подобно полицейскому государству, которое жестко подавляет любую форму гражданского инакомыслия, женские клетки не всегда добры к своему собственному телу – нередко они причиняют ущерб, приводящий к множеству аутоиммунных заболеваний. Выработка лучших антител и более агрессивных Т-клеток не только помогает женщинам эффективнее бороться с раком, но и обеспечивает их выживание за счет преодоления любых патогенных препятствий, стоящих перед ними.
Когда речь идет о жизни и смерти, выживании и вымирании, супериммунитет, возможно, стоит своей цены.
Глава 6. Благополучие: почему женское здоровье – это не мужское здоровье
Медицинская практика базируется на исследованиях, которые проводились в основном на мужских клетках, самцах животных и мужчинах-испытуемых. В результате, когда речь заходит об определяющих факторах здоровья и благополучия, наши знания в большей степени касаются мужчин. За небольшим исключением, клинически к женщинам относятся так же, как и к мужчинам[29].
Прогресс в учете различий между полами в клинической медицинской практике был медленным. В основном это объясняется тем, что медицинский истеблишмент не знал о глубинной хромосомной уникальности генетических женщин. Мы не понимали, что женские клетки могут генетически сотрудничать и что в каждой своей клетке женщины используют генетическую силу молчащей Х-хромосомы. И, конечно же, есть вопрос генетической врожденной иммунной привилегированности женщин, благодаря которой женщины лучше подходят для борьбы и с инфекциями, и со злокачественными новообразованиями. Хотя теперь мы знаем, что эта привилегия дается дорогой ценой (повышенная частота аутоиммунных заболеваний), врожденную мощь и генетическую универсальность, присущую женщинам с их двумя Х-хромосомами, отрицать невозможно. Однако при разработке, проверке и внедрении медицинских достижений эти важнейшие различия недооцениваются.
Впервые всю глубину этой проблемы я обнаружил на ранней стадии разработки своего первого антибиотика, направленного на борьбу с мультирезистентными супербактериями, такими как метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA). По требованию государственных учреждений – в частности, Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA), – прежде чем препарат или способ лечения будет проверяться на людях, он проходит обязательную доклиническую стадию исследований. Эта стадия часто включает использование клеток и животных, чтобы доказать, что предлагаемое лечение эффективно и безопасно.
Потребность в цинке и железе у мужского и женского организмов неодинакова[30]. Учитывая, что некоторые из моих антибиотиков имели в своем составе металлы, я хотел особо проверить наличие или отсутствие экспериментальных различий в результатах у самцов и самок мышей.
Как я уже упоминал во вступлении, проблема заключалась в том, что мне не удавалось заполучить ни единой самки мыши. Я с недоумением узнал, что в таких ранних экспериментах с моделированием инфекций обычно использовались только мыши-самцы.
Между тем еще в 1987 году FDA опубликовало документ, в котором ученым, пытающимся зарегистрировать новый препарат или способ лечения, рекомендовалось использовать в клинических испытаниях животных обоих полов. В нем было написано следующее: «Если продукт предназначен для использования тем и другим полом, в доклинические исследования безопасности лекарственных средств должны включаться животные обоих полов». К сожалению, это была рекомендация, а не указание, обязательное к исполнению. Чтобы получить одобрение препарата от FDA, соблюдать ее было необязательно.
Также я выяснил, что если б я все же захотел гарантированно получить для своих исследований равное количество мышей-самцов и самок, мне пришлось бы специально заказывать мышей-самок, так как в то время у большинства исследовательских животноводческих комплексов их обычно в наличии не бывало. Впервые осознав, насколько это, оказывается, диковинно – заказывать мышей-самок, я понял, что для проведения доклинических исследований большинство моих коллег использовали мышей-самцов.