Из-за возни с заказом самок мышей начало моего эксперимента пришлось бы задержать на много месяцев, и мой проект выбился бы из графика. Теперь я жалею, что поторопился. Много лет спустя (наконец-то включив в свои доклинические исследования как самок, так и самцов мышей) я обнаружил, что экспериментальные результаты, полученные с использованием только самцов мышей, отличались. Обнаруженные различия заставили меня переосмыслить и переработать некоторые из моих последующих стратегий разработки лекарств. И если мой личный опыт был именно таков, то, возможно, результаты, полученные в очень ранних исследованиях препаратов другими учеными при использовании только самцов мышей, точно предсказывали клинические результаты лишь в половине случаев.
Включение самок мышей в доклинические исследования не может полностью решить проблему. Большинство самок мышей, которые сегодня используются в экспериментах, многие поколения подвергались инбридингу. Это означает, что в отличие от женщин, имеющих во всех своих клетках две совершенно разные Х-хромосомы, инбредные самки мышей имеют по две идентичные Х-хромосомы (что делает их генетически очень похожими на самцов). Отсюда следует, что инбредные самки мышей не обладают таким генетическим разнообразием, как женщины или неинбредные самки мышей, и не получают такой же пользы от генетической кооперации. Поэтому, даже если начать использовать в исследованиях больше самок мышей, нужно будет учесть данный важный нюанс.
Генетический пол начали принимать во внимание относительно недавно. Исследования 1980-х и 1990-х годов, в которых изучались новые варианты применения лекарственных средств (первый шаг в длительном и трудном процессе регистрации препаратов), показали, что, хотя в клинические испытания и включили женщин, их число во многих исследованиях по-прежнему было недостаточным.
Это несоответствие побудило наконец в 1993 году Национальные институты здравоохранения (НИЗ) потребовать включения женщин в клинические исследования, финансируемые НИЗ. В последнем исследовании, посвященном проблеме включения женщин в клинические испытания, было проанализировано около 185 000 участников таких испытаний; свидетельств недостаточной представленности женщин, которая могла бы иметь серьезное значение, не обнаружено. Это хорошая новость – важный шаг в правильном направлении. Однако поскольку в большинстве более ранних медицинских исследований различия между полами по существу игнорировались, нам все еще предстоит многое уточнять.
Но даже и после включения женщин в клинические испытания препаратов и медицинских процедур половые и гендерные различия еще в недостаточной степени представлены всеми участниками исследований. Когда вы смотрите на новые способы применения препаратов, опубликованные, например, FDA, вы не видите рекомендаций по выбору дозы в зависимости от пола. И это несмотря на то, что мужчины и женщины метаболизируют и выделяют данные препараты по-разному.
Возьмем, к примеру, алкоголь. Этанол – одно из наиболее часто употребляемых рекреационных веществ во всем мире. И в среднем женщины метаболизируют алкоголь медленнее, чем мужчины; соответственно, последствия от его употребления у женщин выражены сильнее, чем у мужчин.
Существует много других примеров неодинакового метаболизма лекарств у разных полов. Когда я получал врачебное образование, меня учили выписывать одинаковую дозу снотворного «Амбиен» (золпидем) как женщинам, так и мужчинам. Почему же мне все-таки пришлось назначать разные дозы представителям разного генетического пола?
Оказалось, что игнорирование различий между генетическими полами в этом случае может быть опасным. Спустя многие годы и миллионы выписанных и заполненных рецептов стали появляться сообщения о том, что женщины более чувствительны к снотворному действию «Амбиена», чем мужчины. Это в конечном итоге побудило повторно проанализировать безопасность «Амбиена». Результаты оказались совершенно неожиданными.
В апреле 2013 года FDA признало, что каждому полу требуются свои дозы «Амбиена». До этой публикации большинство врачей не догадывались, что женщины метаболизируют такие лекарственные средства, как «Амбиен», медленнее, чем мужчины. Вот почему женщина, принявшая рекомендованную дозу «Амбиена», просыпалась на следующее утро вялой и нетвердо стояла на ногах, в то время как мужчина, поступивший точно так же, обычно просыпался отдохнувшим и со свежими силами. Вследствие этого в новых рекомендациях FDA доза для женщин была снижена с 10 до 5 мг[31].
Нет никаких сомнений в том, что организмы генетических мужчин и женщин всасывают, распределяют, метаболизируют и элиминируют лекарственные средства по-разному. Даже безрецептурные препараты, такие как «Тайленол» (ацетаминофен), выводятся из крови и удаляются из организма с разной скоростью – у мужчин на 22 процента быстрее. Несмотря на все наши успехи в изучении генома человека, неразрывно связанные, например, с новыми методами его секвенирования, появившимися в начале XXI века, мы до сих пор не до конца разобрались в генетических путях, по которым надо следовать ради понимания различий между генетическими полами.
Область науки, имеющая дело с тем, как именно организм человека взаимодействует с лекарственными средствами, называется фармакокинетикой. Люди, работающие в этой области, давно знают, что между полами существуют значительные различия. Каждый из упомянутых выше фармакокинетических факторов (всасывание и элиминация) может либо увеличивать, либо уменьшать концентрацию препарата в организме, в зависимости от генетического пола человека. Это означает, что для одного из полов определенная доза препарата может стать токсичной или ядовитой. Или же, напротив, препарат может распадаться настолько быстро, что становится менее эффективным или неэффективным.
То, что доклинический профиль безопасности и эффективности лекарств определяют с использованием только мужских клеток и самцов животных, влечет за собой следующее: по сравнению с мужчинами женщины подвергаются большему риску возникновения неблагоприятных реакций на определенные рецептурные препараты. В клинических испытаниях не всегда учитывается присущий женщинам способ переработки лекарственных средств, потому что испытания разрабатываются с учетом знаний, почерпнутых из доклинических испытаний, а в тех, возможно, использовали только мужские клетки и только самцов животных. Причина, по которой в испытания не включаются женские клетки и животные-самки, – это отсутствие соответствующего требования со стороны органов, регистрирующих препараты (например, FDA в Соединенных Штатах).
В результате способности женщин, касающиеся отличий в том, как их организм обрабатывает определенные лекарственные средства, часто не проверяются ни до назначения им препарата в клинических испытаниях, ни после того, как препарат уже одобрен. Например, сердечный препарат может угрожать жизни женщины, если не принять во внимание тот факт, что ритм женского сердца – то, как оно бьется и перекачивает кровь по телу, – чувствителен к некоторым рецептурным препаратам. Несколько лекарственных средств было изъято с рынка, поскольку при их применении у женщин повышается риск фатальных аритмий (например, желудочковой тахикардии типа «пируэт»). Если бы в ранних исследованиях и клинических испытаниях участвовало равное число мужчин и женщин, этого бы, возможно, не случилось.
Многие годы женщины принимали такие препараты, как антигистаминное средство «Селдан» (терфенадин) или облегчающий ночную изжогу «Пропульсид» (цизаприд), не подозревая, что с каждой таблеткой у них увеличивается риск нарушений сердечного ритма. Мы до сих пор не знаем, в какой степени могут отрицательно воздействовать на сердце женщин и некоторые другие препараты.
Нам известно, что генетическим женщинам требуется гораздо больше времени, чтобы вывести из организма, например, сердечный препарат «Дигоксин». Возможно, причина этого – более низкая у женщин активность печеночных уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз. Данные ферменты расщепляют многие потребляемые нами токсичные соединения, а также многие принимаемые нами рецептурные препараты.
Как правило, поперечная ободочная кишка у женщин гораздо длиннее, чем у мужчин. У женщин также более медленная моторика желудка и движение содержимого по кишечнику – это означает, что путь, который необходим, чтобы все съеденное женщиной достигло другого конца желудочно-кишечного тракта и вышло наружу, занимает больше времени. С практической точки зрения это означает, что женщинам нужно ждать дольше, прежде чем выпить после еды препарат, который полагается принимать натощак, например, противоаллергическое средство «Кларитин» (лоратадин). Эта стратегия гарантирует, что желудок будет достаточно пуст, чтобы максимизировать всасывание препарата.
Еще больше усложняет ситуацию то, что некоторые лекарства действуют исключительно на женщин. Один из таких препаратов – «Зелнорм» (тегасерод). Он зарегистрирован для лечения женщин, страдающих синдромом раздраженного кишечника с запорами, поскольку для мужчин его признали неэффективным. Если бы «Зелнорм» был проверен на эффективность до того, как к участию в клинических испытаниях привлекли женщин, его польза для последних осталась бы нераскрытой.
На недавнем заседании Консультативного комитета NIH по исследованию женского здоровья доктор Луиза Маккалоу, изучающая инсульт, пришла к ошеломляющему выводу: ее исследования дают искаженные результаты, потому что мужские и женские клетки мышей, которых она использовала, имеют разные пути ишемической смерти. Это означает, что, хотя мужские и женские клетки внешне казались неразличимыми, умирали они очень по-разному (неожиданное открытие, если учесть, что до сих пор ученые ошибочно полагали, будто мужские и женские клетки ведут себя и в смерти, и в жизни одинаково). Выводы Маккалоу побудили исследователей задуматься вот о чем: не значит ли это, что некоторые из неотъемлемых процессов клеточной жизни у мужчин и женщин отличаются? Открытие Маккалоу могло бы положить начало новым исследовательским направлениям, которые принимали бы во внимание пол и, соответственно, способствовали повышению эффективности лечения как мужчин, так и женщин.