Изучая хромосомы мучного червя, Стивенс увидела то, что раньше не было никем замечено. И самка, и самец мучного хрущака имеют по двадцать хромосом (как вы помните, у человека сорок шесть хромосом). Но у самцов одна из двадцати хромосом оказалась намного меньше остальных. То, что обнаружила Стивенс, было Y-хромосомой.
В своем поистине эпохальном труде 1905 года Стивенс постулировала, а затем описала хромосомную детерминацию пола. Ею было впервые отмечено, что у женщин есть комплект половых хромосом XX, а у мужчин – X Y. И Стивенс справедливо решила, что именно это различие направляет полы по их уникальным путям развития.
Во время учебы в колледже я ни разу не слышал о Стивенс. На лекциях мне рассказывали о другом человеке, а именно – об Эдмунде Бичере Уилсоне, современнике Стивенс, знаменитом генетике, которого расхваливали как создателя концепции системы определения половых хромосом. В учебниках не упоминалось, что Бичер имел доступ к результатам исследований Стивенс еще до их публикации. Кроме того, его статья (практически дублировавшая научные данные Стивенс) подозрительно быстро, в августе 1905 года, появилась на страницах «Журнала экспериментальной зоологии», в редакционный совет которого Бичер – по некоему случайному совпадению – входил.
Еще одна исследовательница, чьи заслуги оценены не в полной мере, – это английский генетик Мэри Ф. Лайон. Ее работа имела важнейшее значение и безусловно заслуживает упоминания в рамках нашего ознакомительного курса. Лайон буквально потрясла основы генетики, когда в 1961 году опубликовала в Nature свою коротенькую статью. Эта одна-единственная страница коренным образом изменила наше понимание генетики, а выдвинутые Лайон гипотезы и сделанные ею выводы все еще изучены не до конца. Лайон занималась цветом шерсти у мышей, и ее наблюдения легли в основу нашего представления о генетических различиях между мужчинами и женщинами. Она описала «инактивацию Х-хромосомы», подразумевая под этим следующее: одна из двух Х-хромосом в женских клетках (причем выбор той или иной хромосомы случаен) инактивируется и «замолкает» в самом начале развития – еще до того, как мать осознает, что беременна.
Удивительно, но, хотя с момента публикации пророческой статьи Лайон прошло уже более пятидесяти лет, мы так до сих пор и не можем полностью разобраться во всех стадиях инактивации (или сайленсинга) Х-хромосомы. Каким образом клетка в начале жизни делает выбор между двумя Х-хромосомами? Это что, соревнование? И как именно подавляется инактивация X у генетических мужчин, имеющих набор XY?
Сложность, в частности, заключается в том, что этот загадочный процесс скрыт от наших глаз. Считается, что инактивация происходит примерно на том этапе развития, когда клеток еще всего двадцать, – то есть сразу после внедрения этой группы клеток (яйцеклетки) в слизистую матки. Ответ могла бы дать работа с человеческими эмбрионами in vivo, но это чревато возникновением многих этических проблем.
Уже на этой самой ранней стадии беременности группа клеток, из которой в конечном итоге сформируется ребенок, имеет хромосомный пол – либо XX, либо X Y. Но процесс инактивации X запускается только в каждой из женских XX-клеток. И они проводят всю инактивацию X в матке, скрываясь от любопытных взоров ученых. Вот почему мы пока знаем об инактивации Х-хромосомы в клетках человека далеко не все.
Однако нам известно, что клетки человека используют ген, кодирующий РНК, называемый X-инактивным специфическим транскриптом, или XIST; его обнаружили на Х-хромосоме. XIST формирует своеобразные «леса», сверху донизу покрывающие ту Х-хромосому, которая вскоре будет инактивирована. На этой ранней стадии развития Х-хромосомы не инактивированы и обе экспрессируют XIST, но в конечном итоге будет подавлена и «замолчит» только одна из них. Внутри же мужских клеток процесс инактивации Х-хромосомы происходить не должен, так как мужские клетки в норме имеют не более одной Х-хромосомы.
Так какая же из двух женских Х-хромосом замолкает? Чаще всего верх одерживает та, которой удастся перехитрить XIST, – она-то и остается активной. Например, у меня были пациентки с поврежденной или аномальной Х-хромосомой, и в их клетках оказывалась выключена преимущественно именно эта поврежденная Х-хромосома. «Строительные леса» XIST сжимают Х-хромосому, которая в конечном итоге конденсируется и замолкает, превращаясь в тельце Барра. В каждой женской клетке в конце концов остаются одна активная Х-хромосома и одна молчащая Х-хромосома в виде тельца Барра[6]. Как известно, после жесткого поединка двух бойцов ММА на ногах может устоять только один участник – вот и в клетке торжествует победу лишь одна «уцелевшая» X-хромосома. Если же шансы на инактивацию у Х-хромосом равны, то сайленсинг рассматривается как рандомный и ситуацию можно сравнить с подбрасыванием монетки. В итоге инактивированная Х-хромосома (или тельце Барра) становится недоступной для женской клетки. По крайней мере, мы так думали.
На протяжении почти пятидесяти лет, отделяющих нас от даты публикации статьи Лайон об инактивации Х-хромосомы, предполагалось, что генетический механизм женской клетки не способен получить доступ к тельцу Барра (напоминаю, что это выключенная Х-хромосома). Оказалось, однако, что Лайон была права не на все сто процентов: инактивированная X-хромосома выключена не полностью и помогает клетке выжить. В каждой из своих триллионов клеток женщины используют две Х-хромосомы: примерно четвертая часть генов на «молчащей» Х-хромосоме на самом деле активна и доступна для женских клеток. Это явление назвали «бегством от инактивации Х-хромосомы».
В следующих главах я покажу, что наличие еще одной Х-хромосомы придает каждой клетке дополнительную генетическую мощность, то есть женщины получают преимущество перед мужчинами. Суть тут вот в чем: если вы женщина и, подобно 3,5 миллиарда других генетических женщин-землянок, унаследовали в каждой из ваших клеток по две Х-хромосомы, то у ваших клеток есть выбор. И когда вам приходится туго, этот выбор буквально помогает выжить.
Как и каждый том из комплекта геномных энциклопедий, упомянутых мною ранее, каждая хромосома содержит генетические инструкции на все случаи жизни. Нужно еще немного панкреатической липазы, чтобы помочь расщепить жир в том фисташковом мороженом, которое вы только что съели? Да без проблем. Клетки вашей поджелудочной железы немедленно воспользуются указаниями гена PNLIP, обнаруженного на хромосоме 10. А как насчет лактозы в этом же мороженом? Будет сделано! Выстилающие ваш кишечник клетки получат инструкции от гена LCT, находящегося на хромосоме 2, по производству именно того количества лактазы (фермента, расщепляющего лактозу, молочный сахар), которое вам требуется, чтобы не страдать от вздутия живота.
Так почему же Х-хромосома так важна? Главным образом потому, что человеческая жизнь без нее невозможна. Никто никогда не рождался без хотя бы одной Х-хромосомы. Но вдобавок к тому, что она вообще делает нашу жизнь возможной, она еще и дает нам фундамент для «возведения» мозга и поддержания его деятельности, а также участвует в создании нашей иммунной системы. Это внушительный генетический том инструкций по управлению развитием и многими важнейшими функциями человеческого организма.
Люди – не единственные существа на Земле, чей пол определяется набором половых хромосом. Впервые я стал работать с медоносными пчелами более двадцати лет назад, и первоначально мой научный интерес был вызван очень простым вопросом: что происходит с медоносной пчелой, когда она заболевает?
Медоносные пчелы должны собирать пыльцу и нектар с многочисленных цветов, зачастую расположенных далеко от улья. И на этом пути они открыты воздействию всех видов микробов.
В отличие от позвоночных животных, таких как люди, медоносные пчелы в случае вторжения микробов не производят белки антител, чтобы бороться с инфекцией, а ловко используют методы химической войны. Медоносные пчелы – это «сами себе фармацевты», умеющие изготавливать для самолечения в случае микробной инфекции собственные фирменные антибиотики. (Некоторые из этих антибиотиков, к примеру, апидецин, могут даже проникать в любимый нами мед.) Цель моих исследований как раз и состояла в том, чтобы выяснить, годятся ли антибиотики, которые делают медоносные пчелы, для лечения людей с инфекциями.
Как генетик я был очарован процессом размножения и генетикой медоносных пчел. В отличие от многих других животных – скажем, птиц, которые используют нечто похожее на систему XX и X Y, – у медоносных пчел есть свой, уникальный способ «задавания» пола. Я вспомнил об этом, когда однажды, открыв улей, увидел, как пчелиная матка откладывает яйца, – и, скажу я вам, несушка из нее была что надо: ведь пчелиные матки откладывают около 1500 яиц в день!
В отличие от покровителей Аристотеля, лишь мечтавших о возможности влиять на пол своего будущего отпрыска, пчелиные матки овладели искусством выбора пола миллионы лет назад. Пчелиная матка способна сама принять высочайшее решение о том, какое ей отложить яйцо – то, которое превратится в самку (рабочую пчелу), или то, откуда появится самец (трутень).
Вот как это работает: если матка отложит яйцо (с шестнадцатью хромосомами) и ничего с ним больше не сделает, то из него вылупится трутень[7]. Но если она захочет получить самку рабочей пчелы, то ей придется добавить в яйцо небольшую порцию спермы, которая хранится в ее теле. Сперма проникает в яйцо и оплодотворяет его. Сперматозоид, оплодотворивший яйцеклетку, добавляет от себя еще шестнадцать хромосом – и их в общей сложности становится тридцать две. Именно столько хромосом требуется, чтобы создать рабочую медоносную пчелу. В сравнении с женщинами, обладающими дополнительной копией Х-хромосомы, у самок медоносных пчел генетических возможностей больше. И каждая из этих шестнадцати дополнительных хромосом предоставляет самкам бóльший генетический выбор, чем самцам.