Молекула коллагена, например, коллагена номер один закодирована в двух родственных генах COL1A1 и COL1A2. Если учесть, что человек имеет две пары хромосом, то у нас оказывается 4 гена. COL1A1' и COL1A2' в одной хромосоме и COL1A1" и COL1A2" в другой хромосоме. Гены COL1A1' и COL1A1" а также COL1A2' и COL1A2"являются генами-аллелями. Как правило, гены-аллели отличаются своими цепями нуклеотидов. Но так, что результирующая цепь аминокислот является идентичной. Реже, они отличаются и по последовательности аминокислот, но так, что результирующий белок функционирует нормально, то есть получающиеся цепи также скручиваются, а палочки также склеиваются.
Если под действием внешних факторов происходит изменение последовательности нуклеотидов в гене коллагена, то результат будет зависеть от того, как изменится функция коллагена и его способность подвергаться постранляционным (то есть происходящим после синтеза) изменениям. Если коллаген будет иметь мутацию, ведущую к невозможности осуществлять гидроксилирования молекул, то склеивание гибких цепочек будет затруднено и коллаген не будет выходить из эндоплазматической сети. То же произойдет, если в результате сдвига рамки считывания вместо коллагена будет синтезироваться совершенно другой белок. Он тоже не выйдет из эндоплазматической сети.
Будет ли это мешать функционированию соединительной ткани?
При наличии 3 оставшихся генов коллагена 1, и их некотором относительном избытке, особых изменений не будет. Если у человека встретятся два гена с подобными мутациями (вроде как рецессивный фенотип), но фенотип будет промежуточный, будет повреждение, но не выраженное, и только если встретятся 4 гена-мутанта кодирующих коллаген-1, то будет выраженный гомозиготный фенотип по рецессивному типу.
А что будет, если в молекуле коллагена изменится та часть, которая используется гидролитическими, то есть режущими белок ферментами, для отрезания концов цепей торчащих из скрутки. Обычно это происходит внутри клеток во время транспорта от пластинчатого комплекса Гольджи до плазматической мембраны. В таком случае скрутки цепочек коллагена выйдут во внеклеточную среду и будут участвовать в сборке канатов. Но так как достаточно одной скрутки с необрезанными хвостами, чтобы повредить весь канат, то даже продукт синтеза, получающийся от одного гена-мутанта, будет способен нарушить упаковку канатов из палочек коллагена полученных от трех других нормальных генов. Так возникает доминирование признака-мутации (200).
ПРИЛОЖЕНИЕ VII. МУТАЦИИ И ПРОБЛЕМА РАКА
У многоклеточных организмов неконтролируемое деление всегда проблема — возникает рак. Рак представляет собой клон (то есть, группу клеток, потомков одной клетки) мутированной дифференцированной созревшей соматической клетки или же клон мутированной стволовой эмбриональной клетки. В обоих случаях клетки, составляющие клон, выходят из-под популяционного (группового) контроля. Рак — это отказ делящихся клеток слушаться приказов, исходящих из ткани. В результате потери контроля над делением клетки начинают бесконтрольно размножатся и затем мигрируют по сосудам в другие ткани, давая метастазы.
С одной стороны, без деления нельзя — у многоклеточных организмов постоянно возникают повреждения из-за взаимодействия с внешней средой. Это требует немедленной активации деления клеток, для того, чтобы закрыть рану. Но после того как инициировано деление, необходимо в нужный момент его прекратить, и если клеток наделано больше, чем требуется, то заставить лишние клетки умереть. Поэтому в клетках имеется специальная система для самоубийства — клетки при этом подвергаются апоптозу. С другой стороны, если система доведения до самоубийства сломается, то возникает рак. В геноме заложена программа самоуничтожения клетки, которая стала делиться подозрительно часто и независимо от стимулирования гормонами. Апоптоз нужен и для предотвращения рака.
VII.1. ПОЧЕМУ ИММУННАЯ СИСТЕМА НЕ АТАКУЕТ БЕЛКИ ХОЗЯИНА
Существует иммунная система, убивающая клетки, синтезирующие чужеродные белки, например вирусные. Для обеспечения этого в каждой клетке есть белковая машина, которая берет на пробу внутриклеточный белок, режет его и выставляет на поверхность, где специальные клетки среди лейкоцитов, так называемые натуральные убийцы (киллеры) проверяют эти обрезки на предмет тлетворного влияния чужого генома. Точно также, если есть видимая для иммунной системы мутация белка, которые был выставлен в детстве и клон лимфоцитов, дающий против него антитела был уничтожен, в детстве, и контролирующие лимфоциты это распознают, то данная клетка убивается иммунной системой. Но если эти белки не выставляются для контроля, то начинается рак. Мутации ведут к раку, если не идет постоянная экспрессия на поверхности фрагментов собственных белков, которые не доступны контролю иммунной системе. Другими словами, растут те клетки, где нет мутаций, видимых иммунной системе.
Как организм уничтожает все клоны лимфоцитов, которые могут вырабатывать антитела против белков хозяина или его мелких кусочков? Как клетки тимуса узнают аутоиммунные клоны лимфоцитов? Чтобы было понятнее, почему иммунная система человека не атакует собственные белки, замечу, что уничтожение аутоагрессивных клонов иммунокомпетентных клеток, то есть таких клональных популяций клеток, которые распознают как чужеродные антигены естественные антигены самого организма и нападают на здоровые клетки организма, является одной из важных функций тимуса. Это происходит в детстве, потом он атрофируется.
Удаление тимуса стимулирует аутоиммунные заболевания. Чтобы предотвратить дифференциацию Т-клеток, тимус должен быть удален с течение 24 часов после рождения (129).
В норме тимус производит негативную селекцию аутоагрессивных лимфоцитов против тканей, доступных для макрофагов и лимфоцитов, которые патрулируют эти ткани. Другими словами, те лимфоциты, которые реагируют на белки собственного организма, в тимусе убиваются. Однако некоторые органы и ткани отделены от крови тканевыми (гисто-гематических) барьерами, через которые ни белки, ни клетки крови не проникают. Этот отбор происходит в норме внутри тимуса на ранних стадиях созревания Т-клеток, но, помимо того, тимус также фильтрует протекающие через него кровь и лимфу и уничтожает аутоагрессивные лимфоциты. И поэтому тимус не производит негативной селекции (уничтожения) аутоагрессивных лимфоцитов против тканей, которые не доступны из-за барьеров контролю со стороны иммунной системы. Но это не мешает нормальному функционированию органа до тех пор, пока цел гемато-тканевой барьер, отделяющий данный орган от крови.
Иммунная система способна отличать свои и чужие антигены (короткие фрагменты белков или углеводородных цепей — полисахаридов). В раннем периоде своего развития иммунная система учится не отвечать на свои антигены. Клоны лимфоцитов, которые в результате взаимодействия с собственными белками, а точнее антигенами активируются, уничтожаются в тимусе. Там поэтому много клеток в состоянии апоптоза. У взрослых в результате атрофии тимуса эта способность теряется.
Если двухяйцевые, то есть генетически совершенно разные близнецы коров обменивались кровью во время внутриутробного периода (когда их плаценты срастались) то у них белки, углеводы и целые ткани и органы, взятые у другого близнеца, рассматриваются иммунной системой как свои. Если обмена крови не было (плаценты не срастались) то реакция отторжения и образование антител были в полнм объеме.
Если новорожденным мышам ввести клетки, взятые из селезенки от мышей другой линии, то эти клетки выживают в течение большого периода жизни животного, то есть убийство лимфоцитов, реагирующих на собственные белки, а другие антигены у млекопитающих продолжается и в самом раннем периоде после рождения.
Если белки какого-либо органа были изолированы от иммунной системы эмбриона в раннем периоде после завершения эмбриогенеза, а потом изоляция была снята, то белки данного органа становятся чужими. Например, у головастика лягушки удаляли гипофиз и пересаживали его другому головастику. После созревания иммунной системы у обоих животных гипофиз пересаживался обратно первоначальному владельцу. Он отторгался. Но если таким образом поступали только с половиной гипофиза, то отторжения не было.
В норме все же существует аутореактивные клетки, поскольку существенная часть лимфоцитов активированных собственными антигенами, избегает разрушения, происходящего в тимусе. Однако оставшиеся клоны лимфоцитов продуцируют антитела, которые плохо приклеиваются к своему антигену (129).
VII.2. КАНЦЕРОГЕНЫ
Считается, что химические вещества (канцерогены), курение, алкоголизм, действие токсических продуктов на производстве, хронические заболевания, вирусы, простейшие, грибы, ухудшение общей и региональной экологической обстановки, радиация, наследственные факторы и т. п. способствуют развитию злокачественных опухолей (рака). Всего в мире описано более 1000 канцерогенных веществ экзогенной (внешней) и эндогенной (внутренней) природы. Таким образом, в 60–90 % случаев рак вызывается факторами внешней среды. Теорий, трактующих природу рака, никак не меньше десятка, но, по большому счету, они до сих пор остаются в разряде гипотез. Наука больше столетия бьется над загадкой рака. Одна теория сменяла другую, некоторые гипотезы становились затем аксиомами, другие бесследно исчезали в научных архивах. Немногочисленные ученые, посягавшие на создание единой теории рака, чаще всего встречали резкую критику или, напротив, замалчивание.
В этом плане особенно опасны мутации генов, кодирующих белки, задействованные в процессе хранения наследственной информации, ее считывания и переработки, и регуляции использования. Мутанты генов, регулирующих клеточный рост и деление, а также апоптоз, могут стать онкогенами, которые вызывают опухолевую трансформацию клетки. К онкогенезу имеют отношение 120–150 генов человека и некоторые вирусные гены, встраиваемые в человеческий геном. Обычно опухоль является результатом множественных генетических дефектов.