которые обычно очень хорошо защищены, имеются ахиллесовы пяты. Соматические клетки имеют пункты проверки для того, чтобы исключать ошибки. Молекулярная гибридизация может сначала касаться белка, отвечающего за слияние митохондрий, ДРП1 (DRP-1 or DLP-1). Сверхэкспрессия данного белка вызывает резкое фрагментирование (разделение на части) митохондрий (77). Удаление данного белка ведет к ингибированию (подавлению) фрагментирования митохондрий (221). Например, если будет ингибирование белка МТП18 (MTP18), то фрагментация митохондрий будет нарушена. Если будет блокирован синтез белка ДРП-1 (DRP-1), то клетки не будут делиться (228).
Если митохондрии сливаются, то клетка проходит пункт проверки, а вот пункта проверки их разделения нет. Обычно митохондрии быстро делятся. Если митохондрии не фрагментированы, то увеличивается вероятность ошибок при разделении хромосом и увеличивается вероятность неправильного кроссинговера. Клетки не начинают синтез ДНК, пока не проверят функциональные способности митохондрий (201). Кроме митохондрий ахиллесовой пятой клетки является также разделение пластинчатого аппарата Гольджи. Клетки не начинают деление, пока не убедятся, что пластинчатый аппарат Гольджи может фрагментироваться. Если убрать белок БАРС, то фрагментация АГ нарушается и возможны неправильное расхождение хромосом или неправильный кроссинговер хромосом (200).
В клетке имеется несколько ахиллесовых пят, которые обычно и ведут к возникновению рака, в такой сложнейшей и контролируемой на самых разных уровнях системе, какой является организм млекопитающих и в частности человека. Одна из таких слабых точек недавно открыта в лаборатории Национального института здоровья США. Для того чтобы блокировать возможность делиться для клеток, у которых повреждены митохондрии, природа создала механизм по проверке функциональных возможностей митохондрий. Перед тем, как начать синтезировать новую двойную спираль ДНК (чтобы потом эти две двойные спирали отошли в дочернюю и материнскую клетки), отдельные митохондрии сливаются с единую сеть. Если они сделать это не способны, то клетка не может войти в фазу синтеза ДНК и поэтому не делится. Если же митохондрии проходят данный контрольный тест, то затем они должны снова разделиться на мелкие фрагменты.
В норме митохондрии постоянно сливаются и разделяются. Есть специальные белки, которые способствуют слиянию и есть белки, которые стимулируют разделение митохондрий на более мелкие фрагменты. Перед самым началом синтеза второй двойной нити ДНК митохондрии сливаются, так как белок, отвечающий за их слияние, синтезируется в большем количестве. Затем белок деградирует, а синтез его блокируется и митохондрии снова начинают фрагментироваться. Если удалить белок, ответственный за деление митохондрий, или сделать постоянным высокий уровень синтез белка, ответственного за слияние митохондрий, то митохондрии перед делением клетки оказываются неразделенными, они имеют большую длину, что значительно затрудняет клетке правильное выстраивание хромосом.
Если по каким-либо причинам не произойдет разделения митохондрий, то при расхождении хромосом во время митоза, крупные митохондрии будут мешать выстраиванию пар хромосом. При такой диспозиции хромосом при кроссинговере возникает значительно большее количество ошибок. Из-за того, что в клетке останутся длинные митохондрии, частота ошибок в кроссинговере резко возрастает и далее со всеми остановками до тех пор, пока клетка не выйдет из-под контроля регуляторной системы контроля, предотвращающей нелимитированное деление. Далее хромосомные аберрации ведут к все большему и большему накоплению мутаций, пока мутации не затрагивают те гены, которые кодируют белки, ответственные за регуляцию апоптоза и клеточного деления.
В результате случаются ситуации, когда разделение или кроссинговер хромосом нарушается. В результате возникают хромосомные повреждения (абберации) (141). Далее данная клетка выходит из подчинения организму и начинает неограниченно делиться. Это и есть рак.
Поэтому вполне возможна такая гипотеза возникновения рака. 1. Возникает невидимая мутация в интроне или в экзонах генов, ответственных за разделение между дочерними клетками крупных органелл. Клетка борется с гибридизацией с помощью белкового комплекса под названием РИСК и белка Дайсер. Однако если такие гибридизационные нарушения накапливаются, то возникает случайный кроссинговер и далее скорость накопления мутаций резко возрастает. Особенно опасно, когда молекулярная гибридизация повреждает молекулы, ответственные за апоптоз (самоубийство клетки). Апоптоз не удаляет клетки, которые неправильно делятся, возникают предпосылки для неправильного кроссинговера или других хромосомных аберраций, далее аберрации вызывают резкое ускорение мутаций белков, ответственных за подержание контроля за делением, и клетки выскальзывают из-под такого контроля.
Итак, скорее всего, раковые клетки возникают вследствие накопления гибридизационных мутаций в белках, являющихся ахиллесовой пятой для клеток.
ПРИЛОЖЕНИЕ VIII. ЕСТЬ ЛИ У ГОРОХА ГЕН МОРЩИНИСТОСТИ?
В данном приложении я приведу анализ того, существует ли гены, ответственные за некоторые фенотипические признаки, которые были использованы Менделем.
В статье Бхаттачария с соавторами (134) в разделе "Обсуждение полученных данных" читаем на стр. 118, строка 16 сверху. "Морщинистый фенотип ВЕРОЯТНО (я выделил слова, которые показывают, что все эти рассуждения являются ПРЕДПОЛОЖЕНИЯМИ — С. М.) вызван нуклеотидной вставкой размером 800 бт. Вставка, СКОРЕЕ ВСЕГО, вызывает потерю последних 61 аминокислот белка (ББЕОСБЕИ. На той же странице авторы пишут, что никто точно не знает, какой сорт гороха использовал Мендель. На стр. 119 авторы пишут, что полученные данные иллюстрируют (не доказывают — С. М.)) значение процесса синтеза крахмала в определении состава горошин. СКОРЕЕ ВСЕГО (текст выделил я — С. М.), эффект мутации в локусе r (участок данного белка — С. М.) вызывает снижение синтеза крахмала из-за того, что уменьшается активность фермента, вызывающего разветвление полимеризации сахаридной цепочки крахмала".
МОЙ КОММЕНТАРИЙ. Итак, все эти рассуждения есть не более чем гипотезы. Никто толком всю метаболическую цепочку не исследовал. 29 работ ссылаются на данную статью и ни в одной потом не уделено внимание всей метаболической цепочке. Это так и осталось никем не доказанным ПРЕДПОЛОЖЕНИЕМ.
Читаем дальше. "Уменьшение активности белка СБЕИ, вызывает, ВЕРОЯТНО, снижение образования крахмала потому, что субстрат для синтеза крахмала, невосстановленный конец глюкозной цепочки в крахмальном полимере становится ограниченным. Уменьшение синтеза крахмала МОЖЕТ в свою очередь вести к накоплению сахарозы в развивающемся эмбрионе гороха и тем самым вызвать увеличение осмотического давления, содержание воды, размеров клеток и формы горошин".
МОЙ КОММЕНТАРИЙ. Опять все это лишь ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ. Ни один из этих шагов не исследован и не доказан. Сами авторы пишут, что почти ничего не известно, как связано изменение биосинтеза сохранившегося белка ограничивать продукцию крахмала (стр. 120, 1 строка справа). В настоящее время, как пишут авторы, можно только ПРЕДПОЛАГАТЬ, что изменения осмолярности вызвано накоплением сахарозы и это является ведущим фактором, определяющим строение горошин. И в 1869 г. и в 1948 г. об этом вообще ничего толком не было известно. Я не стану более утомлять читателя специальными терминами. Кто хочет, пусть возьмет статьи и удостоверится, что я прав. Она доступна в Интернете.
А что же вообще известно по данному вопросу? Морщинистый фенотип вызывают две мутации р (r) и рб (rb). Последняя мутация возникла в США и затем была импортирована в Европу только в 1934 г. Мутанты р широко распространены в Европе, так как их горошины более сладкие. Мутантный р (r) ген (белок, отвечающий за разветвление крахмала) дает легко распознаваемый фенотип. Данная мутация также нарушает процессы эмбриогенеза, что позволяет распознать наличие или отсутствие мутантного фенотипа у растений очень рано (134).
У растений, имеющих генотип РР (RR), горошины больше, они сферические и имеют гладкую поверхность. У рр (rr) горошины меньше, они морщинистые. Горошины гибридов РР содержат больше крахмала и в них увеличена концентрация свободной сахарозы (то есть, нашего пищевого сахара — по-житейски). Это может влиять, а может и не влиять на форму горошин. Мутация в гене р связана с отсутствием одной из изоформ гена, который вызывает разветвление цепочек синтезируемого крахмала. Это может быть либо полное отсутствие этого гена либо повреждение гена регулирующего синтез СБЕИ (134).
С одной стороны, в статье Бхаттачария и соавторами (134) написано, что мутация вызвана добавлением 300 нуклеотидов, что, скорее всего, связано с нарушением сплайсинга, а с другой стороны, подобная трансформация ведет к потере последних 61 аминокислоты из белка СБЕИ.
Бхаттачария и соавторы (134) пишут, что мутация СБЕИ, видимо, ведет к уменьшению продукции крахмала, так как при отсутствии ветвление крахмальной цепи число концевых остатков глюкозы на единицу синтезируемой молекулы крахмала, уменьшается, но тогда может быть просто больше молекул крахмала, одновременно синтезируемых в пластинчатом комплексе Гольджи. Так, что объяснение более, чем странное. В пластинчатом комплексе Гольджи имеется сложнейший и богатейший набор ферментов гликозилирования и такое простецкое объяснение, как говорят сейчас дебилы, не тянет. Уменьшение расходования глюкозы на цели синтеза крахмала будто бы может вести к ее избытку и увеличению синтеза сахарозы, но для этого нужен и избыток фруктозы. Значит, либо ее синтез, либо ее транспорт должны быть увеличены, либо ее расходование для гликозилирования должно быть уменьшено.
Сложная форма горошин, по мнению авторов статьи, может быть связана с уменьшенным содержанием амилазы? Почему и как — это совершенно не известно. Не ясно также, как эта мутация изменяет синтез легумина и накопление в горошинах липидов. Авторы отмечают, что мутантные фенотипы у других видов часто дают совершенно другие гены, хотя при них также увеличено содержание свободной сахарозы и аминокислот в горошинах, уменьшено количество белков-консервантов, проламинов, снижен уровень синтеза крахмала.