Наконец, у людей с группой крови АБ имеются оба антигена: галактоза — альфа-Н-ацетилглюкозамин — галактоза (альфа-Н-ацетилгалактозамин) — фукоза и галактоза — альфа-Н-ацетилглюкозамин — галактоза (галактоза) — фукоза.
Кроме антигенов в крови имеются ещё антитела. Они называются изогемагглютинины. В крови людей с группой крови А имеются антитела против антигена В. У людей с группой крови В имеются антитела против антигена А. У людей с группой крови 0 имеются оба вида антител. А у людей с группой крови АВ таких антител нет.
Самое интересное, что у новорожденных нет ни тех, ни других антител, но они появляются в течение первого года жизни. Поразительно то, что никто точно не знает, как вообще они могут появиться. Судите сами. У человека группы крови А на мембранах эритроцитов нет и не может быть антигена В, так как у него другая гликозилтранфераза. Точно также у человека с группой крови В в крови нет и не может быть антигена А, так как у него нет антигена.
В англоязычной Википедии предположено, что антитела против антигена А и В образуются на подобные антигены, попадающие в кровь детей первого года жизни из пищи (растения), с бактериями или с вирусами. Но, во-первых, многие дети в течение года могут обходиться, питаясь только молоком матери. Во-вторых, клеточные барьеры кишечника не пропускают в кровь всякую дрянь. Эпителиальные клетки, выстилающие стенку кишечника ребенка избирательно захватывают и доставляют в кровь ребенка только антитела класса ИгГ (IgG). Антитела же против антигенов А и В относятся к классу ИгМ (IgM), а они через клеточные барьеры кишечника не проходят. Интересно, что люди с группой крови 0 могут образовывать против антигенов А и В антитела группы ИгГ.
Но где же взять сами антигены в крови у этих людей? В-третьих, тогда надо принять также, что у людей с группой крови А могут образовываться антитела против антигена А на антигенах, проникающих через кишечный барьер. Та же история с антителами против В у людей с антигеном В. Эти антитела и лимфоциты должны в течение первого года быть инактивированы тимусом.
Для преодоления противоречия был предположен вирусный перенос антигенов. Но никто пока этого но продемонстрировал.
На самом деле, ситуация много, много сложнее. Так называемые антигенные детерминанты есть не что иное, как цепочки, состоящие из моносахаров, типа, глюкозы, фруктозы, фукозы, галактозы и т. д. Эти цепочки присоединены к мембранным белкам, локализованным на плазматической мембране эритроцитов. Думаю, что точно такие же антигенные детерминанты должны быть и на плазматической мембране лейкоцитов и вот почему. Как я уже писал о внутриклеточном транспорте белков, все мембранные белки, идущие на плазматическую мембрану, проходят через пластинчатый комплекс Гольджи.
Здесь располагается множество белков, так называемых ферментов гликозилирования. Именно эти белки отрезают или присоединяют моносахара к цепи аминокислот или к начальной цепи моносахаров, которая была прикреплена тогда, когда белок находился в просвете эндоплазматического ретикулума. В большинстве клеток в самом ближнем участке пластинчатого комплекса Гольджи располагаются ферменты, присоединяющие галактозу и аминосахара. Затем, в более отдаленных участках пластинчатого комплекса располагаются ферменты, которые присоединяют фукозу и сиалиловую кислоту. Они, конечно, могут менять свое расположение, да и доступность моносахаров не всегда соблюдается. Но в целом формируются такие моносахаридные цепочки, которые более или менее отражают генотип данного организма. Тем самым формируются специфические последовательности моносахаров.
Антитела против антигена А относятся к классу ИгМ. Они обычно образуются в первые годы жизни путем сенситизирования к различным веществам окружающей среды. АВ0 типы антигенов имеются у некоторых человекообразных обезьян, таких как горилла, шимпанзе…
Липиды синтезируются на основе совершенно других генов, не генами, обусловливающими синтез антитела против антигена А или В. Кроме того, чтобы получить такую длинную полилактозаминную цепь на белке линия-3, он должен очень долгое время быть связанным с пластинчатым комплексом Гольджи. Это требует особой организации функциональной активности пластинчатого комплекса, а это все новые и новые гены, вовлеченные в, казалось бы, простейшую цепь от гена до признака. В эту цепь вовлечена масса ферментов пришивающих моносахара к удлиняющейся полисахаридной цепи. Сейчас известно более 180–200 таких гликоферментов, расположенных на уровне аппарата Гольджи. Их функция широко перекрывается и поэтому они могут компенсировать отсутствие любого из этих двух десятков ферментов.
Наконец, значительная часть полисахаридных антигенных группировок пришивается не к белкам, а к липидам, а для их синтеза и гликозилирования требуются добавочные ферменты, а, значит, новые и новые гены, не связанные напрямую с белками, ответственными за образование антигенов А и В.
Но это ещё не все сложности. В мембране эритроцитов человека содержится более 300 различных антигенных детерминант, молекулярное строение которых закодировано соответствующими генными аллелями хромосомных локусов. Количество таких аллелей и локусов в настоящее время точно не установлено.
Итак, и здесь найти прямую цепочку ген — белок — признак не получилось. Как оказалось такая, казалось бы, простейшая система наследования неожиданно оказалась настолько сложной, что многие принципиальные вопросы до сох пор не решены медицинской наукой. Именно поэтому при переливании иногруппной крови даже в соответствии с правилами совместимости так часты были осложнения.
Таким образом, ни при наследовании свойств горошин ни при наследовании групп крови нет прямой связи между информацией, записанной в последовательности нуклеиновых кислот и фенотипическими признаками. Связь эта очень опосредованная и в ее реализации принимают участие сотни белков.
ПРИЛОЖЕНИЕ X. НАСЛЕДОВАНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА — ЕСТЬ ЛИ СВЯЗКА ГЕН-ПРИЗНАК?
И, наконец, давайте посмотрим на реальное сложное наследование одной очень четкой мутации, на примере наследственного заболевания человека муковисцидоза (написано по материалам англоязычной Википедии). Муковисцидоз — это, казалось бы, пример типичного рецессивного заболевания. (Замечу в скобках, что в настоящее время известно более 4500 болезней, которые классифицируются как генетические заболевания. Только небольшая часть из них картирована и для еще меньшей установлен биохимический механизм, с помощью которого ген осуществляет свою функцию. Принято различать хромосомные, моногенные и полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни. Сведения о них собраны в Базе данных MIM, которую легко найти в Интернете. Рецессивные генетические болезни, такие как муковисцидоз, проявляются в том случае, если повреждены оба аллеля гена). Почему я выбрал муковисцидоз? Дело в том, что белок, мутация в котором ответственна за заболевание мне хорошо знаком. Я этим вопросом занимался чуть-чуть и знаю механизмы транспорта данного белка.
Итак, муковисцидоз (кистозный фиброз) — системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. В основе заболевания лежит мутация в последовательности нуклеотидов белка, который по-английски называется cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Более часто употребляют сокращенное название Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR, СФТР). Точное русское название будет таким — трансмембранный регулятор электрической проводимости фиброза ведущего к образованию пузырей. Мы будем называть данный белок на основе первых букв его английского названия — СФТР.
СФТР — это человеческий ген, который предоставляет инструкции по изготовлению белка СФТР. Этот ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Он состоит из 1480 аминокислот и кодируется 230 000 парами нуклеотидов. Следовательно, в его составе имеется довольно много интронов. Трехмерная упаковка белка СФТР довольно характерна. Он имеет 12 гидрофобных, то есть составленных из аминокислот, которые не смачиваются водой. У этих аминокислот нет полярных группировок. После полимеризации в полипептид такие участки напоминают углеводороды нефти. Для того, чтобы уменьшить общую энтропию системы, эти гидрофобные участки оказываются внутри липидного бислоя, будучи защищенными от молекул воды гидрофобной зоной бислоя. В цитоплазму и в просвет органелл, через которые проходит белок, обращены только петли связывающие эти десять гидрофобных участков.
Данный белок функционирует как трансмембранный канал, пропускающий преимущественно в одном направлении ионы хлора из цитоплазмы наружу от клетки или из цитоплазмы в просвет органелл секреторного пути или органелл, связанных с поглощением веществ из внеклеточной среды, эндоцитозом. Такие хлорные каналы найдены в эпителиальных клетках многих органов, продуцирующих слизь, слюну, пот, слезы и пищеварительные ферменты. Функция таких каналов очень важна для выделения из клеток и транспорта белков, которые входят в состав секретируемых жидкостей. Причина состоит в том, что перенос ионов хлора из цитоплазмы в просвет органелл данных двух путей или через плазматическую мембрану, выстилающую апикальную или верхушечную часть клеток, вода устремляется за ионами хлора и тем самым разжижает состав секрета.
Мутации, вызывающие муковисцидоз (чаще всего это удаление аминокислоты фенилаланина на позиции номер 508) сравнительно давно и встречаются у тысяч или миллионов людей. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 — 1:2500 новорожденных. Если оба родителя гетерозиготные и носители мутировавшего гена, то риск рождения больного муковисцидозом ребенка составляет 25 %. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2–5 %.