РНК, может быть несколько вариантов вырезаемых кусков. Из-за альтернативного сплайсинга могут получаться белки, у которых небольшие сегменты на концах или в центре будут отсутствовать. Такие белки называются функционально сходными изоформами одного и того же белка. В некоторых организмах мРНК может формироваться путем сплайсинга вместе (соединения в одну мРНК) экзонов из двух разных незрелых мРНК (182. С. 61).
Но даже зрелая мРНК может потом быть модифицирована путем включения нескольких дополнительных нуклеотидов или замены одного нуклеотида на другой (182. С. 61). Наиболее распространенной формой редактирования РНК у высших эукариот является превращение аденозина в инозин в двухцепочечных РНК, которое осуществляется ферментом аденозиндеаминазой. Поэтому белок может, оказывается, даже быть не записан в виде ДНК. Один ген дает сотни, тысячи вариантов белка. Миллионы генов могут дать один и тот же белок. Получается, что существуют белки без соответствующих генов. То есть один ген ― много белков.
Однако догма "один ген ― один фермент" тоже оказалась не верной. Если ген есть совокупность экзонов и интронов с альтернативным сплайсингом. Функция гена может реализовываться через другой ген или продукт гена, например группы крови. Кроме того, на функцию данного белка влияет сложнейшая система клеточной сигнализации, система внутриклеточного транспорта, пострансляционной модификации белков и т. д.
Многофункциональность белков ― другая проблема для формальной генетики. Белок может функционировать в разных функциональных путях в зависимости от контекста (182. С. 64). В организме человека распространены белки с двумя функциями, совершенно независимыми друг от друга. Это, например, белок БАРС, который участвует в регулировании транскрипции генов и одновременно в цитоплазме участвует в функционировании белковой машины, обеспечивающей отщепление пузырьков от мембран (233).
Функция структурного или каталитического белка зависит не только от последовательности нуклеотидов, но и от окружающего генетического контекста, например, от структуры хромосомы, в которую ген попал, если хромосома в данной клетке конденсирована, то ген в одной хромосоме совсем не читается, а в другой может читаться. Если он есть в другой хромосоме, то он читается. Уровень синтеза определенного белка требует клеточной регуляции. Есть ещё вопросы, какой белок и когда синтезировать. И это зависит от того, в каком состоянии находится ДНК, нет ли метилирования цитозина?
Но и это ещё не все. Многие белки имеют перекрывающуюся функцию. Если, например, убрать из клетки белок синтаксин 5, один из белков группы СНАРЕ, то есть белков, участвующих в сближении мембран внутриклеточных мембранных органелл для их слияния между собой, то клетка выживает, так как СНАРЕ из других, ближайших, ступеней внутриклеточного транспорта ее замещают, смещаясь на место, где раньше работал синтаксин 5 (200).
Наличие интенсивного редактирования незрелой мРНК, наличие регуляторных механизмов на этапе синтеза белков, наличие посттрансляционной модификации белков резко затрудняет не только структурное, но и функциональное определение гена. Все это резко затрудняет даже определение гена как структурной единицы генома. В результате всех этих открытий ген потерял свою спецификацию и свойство хранения информации стабильность. До сих пор гены называют мозгом клетки, а это в корне не верно.
4.6. ПРОГРАММА РАЗВИТИЯ
Было обнаружено, что гены (даже в самом современном понимании) не автономны, имеется координированная программа синтеза белков и ее исполнение контролируется. ДНК сама по себе не может передавать информацию от одного поколения к другому без искажений (182. С. 145). Только 82,5 % глобальной вариабельности фенотипа зависит от генотипа (243). Между тем организм с огромной точностью проходит по стадиям своего индивидуального развития и это происходит несмотря на возмущения, поступающие из внешней среды. Это цепь реакций с обратной связью и чувствованием (тестированием) окружающей среды. Стадийность развития зачастую зависит от присутствия в нужном месте и в нужное время только нескольких молекул нужного белка (182. С.105). Ещё в 1932 г. Морган задал себе вопрос ― как развиваются сложнейшие многоклеточные организмы, как гены продуцируют свои эффекты? Сейчас многое, хотя и не все, стало уже известно. Как регулируется образование организма? За счет синтеза и транспорта на плазматическую мембрану специальных белков рецепторов и лигандов. Этот процесс очень сложен. Рецепторы и биология развития. Все начинается с асимметрии зиготы. Есть данные о том, что молекулы мРНК двигаются к одному полюсу яйцеклетки по цитоскелету (229).
У многоклеточных организмов большинство меток организма содержит полный набор генов, но обычно из этого набора используется крайне незначительный объем информации.
Постоянно информация считывается только с тех гены, которые кодируют структурные белки и ферменты промежуточного метаболизма. Кроме этих постоянно необходимых генов имеется много других генов, активных только в определенных типах клеток, при определенных метаболических условиях или во время дифференцировки. Синтеза белка активируется по мере надобности и регуляция данного процесса чрезвычайно сложна.
В свое время я скушал доклад, сделанный в Европейской молекулярно-биологической лаборатории и в университете города
Данди (Шотландия), где было показано, что короткие полипептиды-лиганды, то есть небольшие по размерам белки, содержащие сигналы для белков, которые их детектируют, то есть белков-рецепторов, после секреции во внеклеточное пространство не просто диффундируют по внеклеточному пространству, а активно захватываются и транспортируются клетками через свою цитоплазму.
Я не буду подробно описывать основные эксперименты по биологии развития, эксперименты с пересадкой конечностей, зачатков, закладок органов и т. д. Это не входит в мою задачу, а Интересующий читатель легко найдет все это в Википедии.
Боннер (136) пишет, что каждый тип специализированных клеток высших организмов содержит характерные для них ферменты, но каждая продуцирует только часть ферментов, для которых их геном содержит всю информацию Он отмечает: ясно, что ядро содержит некоторые другие механизмы, которые определяют в каких клетках и через какое время в течение развития каждый ген должен быть активирован и произвести свою мРНК, и в каких клетках каждый ген должен оставаться неактивным, подавленным. Должна быть другая информация, не только та, что заключена в ДНК и обеспечивает синтез белка для того, чтобы объяснить клеточную дифференцировку". Центральная догма молекулярной биологии описывает механизмы, обеспечивающие тот факт, что все клетки сходны, но она оставляет вопрос открытым, как клетки высших организмов становятся разными.
Голубовский (25) отмечает: "Роль, время и место действия большинства "генов-номинантов" пока совершенно неясны. Но есть и другая проблема. Под геномом надо понимать всю наследственную систему, включая не только структуру определенного набора ДНК элементов, но и характер связей между ними, который определяет ход онтогенеза в конкретных условиях среды. Налицо системная триада: элементы, связи между ними и свойства целостности. Отсюда следует важный вывод: знание структуры генов на уровне ДНК — необходимо, но вовсе недостаточно для описания генома. Мы лишь на пороге постижения динамического способа организации и неканонических форм наследования". От себя добавлю ― молекулярная биология пока совершенно не представляет, что делать с тем огромным количеством деталей, касательных известных ныне молекулярных машин, с тем огромным числом открытых взаимодействий между белками.
Появление возможности использовать полную информацию о геноме привело к возникновению функциональной геномики, вместо структурной геномики. "Гены" включаются-выключаются через их взаимодействие во время эмбрионального развития. Геном включается и выключается в зависимости от самого развития, что позволяет исправлять ошибки. Новым направлением в молекулярной биологии стало использование термина генетическая программа вместо слова ген. Термин генетическая программа заимствован из области компьютерных программ. Она приравнивает генетический материал яйца магнитной записи на диске компьютера, где отражается (при выходе из программы) опыт ее использования. То есть она при каждом цикле чуть переписывается, будучи в целом одной и той же. В генетической программе равноправной или не менее существенной является генетическая и иная информация, содержащаяся в цитоплазме яйцеклетки и центриоле (особая органелла, которая постоянно находится в центре тяжести клетки) сперматозоида. Реализация генетической программы предписана ее наследственностью, подобранной во время формирования вида (207).
Ещё более точен термин "программа развития". Впервые термин "программа развития" ввел М. Аптер (цит. по 182). По его словам, гены ― аналоги субпрограмм по синтезу различных белков. "Цитоплазма содержит программу, специфицирующую природу и последовательность операций, комбинирование с множеством специализированных различных форм этих событий, которые проявляются во время самого развития."
По сути, понятие "программа развития" похоже на компьютерные программы, которые восстанавливают свою работу даже, если случаются проблемы ― она может удалять и исправлять случайные ошибки. Это интерактивная программа, которая отлеживает окружающую обстановку и в зависимости от окружающей ситуации включает ту или иную компенсационную программу.
Гены есть программы, которые реализуются только с участием других программ. Не может одна программа все обеспечить. Наследственная информация реализуется через взаимодействие белков, не через один белок, а через взаимодействие НЕСКОЛЬКИХ (до тысяч) белков. Поэтому прямой связи между геном и признаком не может быть даже теоретически. Любая информация, заложенная в гене, ВСЕГДА опосредуется через весь геном.
Если нет полного набора программ, то все встанет. Очень похоже на ситуацию в компьютере, когда программа обращается к программе калькулятору. Так и геном ― набор компьютерных программ, которые взаимодействуют. Очень важна совместимость программ друг с другом и с цитоплазматическими факторами наследственности. Как программы для компьютеров ПС не всегда совместимы с программами для Макинтошей. Мутация ведет к ошибкам взаимодействия программ.