Если мутация в последовательности нуклеотидов ДНК создает условия для того, чтобы наш белок больше времени проводил в состоянии активности, то тем самым исключается конкуренция за место с белком, синтезирующимся на нормальном гене. Тем самым возникает доминантный фенотип.
Если, наоборот, мутация ведет к тому, что белок из-за этого не может перейти в активное состояние, то возникает рецессивная мутация. Если белок вообще не функционален, то гетерозиготные организмы могут не отличаться от гомозиготных. В таком случае половинного количества нормального белка хватает, для того, чтобы заменить функцию того, количества белка (100 %) которое синтезируется из двух генов. Например, условно, при скрещивании черных и белых организмов в случае, если белый цвет связан с рецессивным мутантным геном, при котором мутантный белок не функционален, то в первом поколении все потомки будут черными.
Если же мутированный белок сохраняет остаточную способность конкурировать за места взаимодействия с нормальным белком, то возникает неполное доминирование или неполное рецессирование и нормальный признак будет проявляться только частично. Например, в нашем случае потомки после первого скрещивания будут все серыми. Во втором поколении будет 25 % черных особей, 50 % серых и 25 % белых.
Доминантно-негативные мутированные гены часто кодируют белки, которые в качестве субъединиц входят в состав более сложных структур или взаимодействуют с другими белками или нуклеиновыми кислотами.
Почему-то генетики часто пишут, что если оба варианта гена идентичны, то организм считается гомозиготным, если разные — гетерозиготным. На самом деле, все организмы гетерозиготны, так как полностью идентичных генов в популяции человека, видимо, нет. Но обычно белки, кодируемые разными вариантами-аллелями одного гена, обладают одинаковыми функциональными свойствами, то есть замена аминокислоты оказывается с точки зрения функции нейтральной или почти нейтральной. Именно в этом смысл названия гомозиготности. Хотя белки формально разные, но их функция практически не отличима. В реальности, даже значимые мутации очень редко становятся видимыми и приобретают рецессивные свойства. А ещё реже доминантные свойства. Только значимые, видимые мутации могут быть рецессивными или доминантными. Лишь грубые мутации активных или важных белков для деградации ведут к рецессивному, а ещё реже к доминантному фенотипу.
А что произойдет, если произойдет мутация в ДНК, кодирующем тРНК или рРНК? Скорее всего, клетка погибнет. Точно также клетки, видимо, гибнут, если изменения в белках гистонах. Видимые значимые мутации могут быть только болезнетворные. Так называемых положительных мутаций быть не может по причине чрезвычайно сильной способности генома "буферировать" изменения в генотипе.
Спонтанные мутации можно разделить на ошибки копирования, транскрипции, созревания, сплайсинга, трансляции, фолдинга (пространственной упаковки), посттрансляционной модификации белка и уровня его обновления. Спонтанные внешние воздействия, такие как деаминирование, депурификация… также ведут к мутациям … Акридины в бактериях вызывают удаление или добавление пары нуклеотидов, 5-бромурацил вызывает замену одного нуклеотида на другой (182).
Следовательно, теоретически рецессивность может возникать без изменения строения белка (тот же аминокислотный состав) и даже гена (та же нуклеотидная последовательность в мРНК и в экзонах). При этом в экзонах остается тот же нуклеотидный состав, но возникает внутримолекулярная или межмолекулярная гибридизация (склеивание) между незрелыми мРНК после мутации в интроне.
Итак, доминирование и рецессивное состояние это не просто некое химическое свойство белков. Это опять результат взаимодействия сотен белков на уровне целого организма, а не единичных генов, что опять лежит в русле представлений Лысенко.
ГЛАВА 8. ЕСТЬ ЛИ ПРЯМАЯ СВЯЗЬ: ГЕН-ПРИЗНАК?
"Вечно у нас в России стоит не то, что нужно"
В данной главе я более подробно проанализирую, есть ли, с точки зрения молекулярной биологии, прямая связь между каким-либо геном и внешним признаком, то есть проверю реальность связки ген-признак.
8.1. ГЕН СВЯЗАН С ПРИЗНАКОМ ЧЕРЕЗ ВЕСЬ ГЕНОМ
Одной из главных догм формальной генетики является признание, по умолчанию, существования прямой связки между последовательностью нуклеотидов, кодируемых одним геном, и одним внешним признаком.
В середине ХХ-го века Морган сформулировал гипотезу о том, что гены (заметьте ― определяющие совершенно независимые друг от друга признаки ― С. М.) расположены в хромосомах как "бусы на нити" (94). То есть, число таких бусин для наследования всего многообразия признаков человека должно было зашкаливать все возможные численные пределы.
Формальные генетики после Г. Менделя и Моргана считали, что функция гена ― определение морфологического признака. Формальная генетика предполагала, что каждый признак имеет свой ген, записанный в хромосомах. Тогда, правда, долгое время не знали, что гены представляют собой цепочки нуклеотидов в ДНК.
Поскольку признаки широко варьировали, а число признаков у человека могло быть доведено до миллиона, то получалось, что в хромосомах записана информация об аллелях нескольких миллионов генов. Данный парадокс взывал возражения даже у неспециалистов. Лысенко во всеуслышание об этом говорил, что король-то голый. Даже самоучка, но выдающийся практик Терентий Мальцев понял неверность идеи.
Вот что пишет по этому поводу Мальцев: "Я часто задаю себе вопрос, что было бы с генетикой и генетиками, если бы их не тревожили такие люди, как Т. Д. Лысенко. Нашли бы генетики выход из того тупика, в который их завела гипотеза независимости генов. Генетика … утверждает, что на каждый признак, или группу признаков, есть "ген" и группа "генов". Я и спрашиваю, сколько же может быть у организма, тем более у многоклеточного признаков?
Я думаю, вряд ли можно для их подсчета набрать достаточно цифр, могущих выразить число, переваривающееся в человеческой голове. И вот, когда задумываешься над такими вопросами, то поневоле удивляешься фантазии генетиков, которые ведь должны принимать такое количество ген в хромосомах, которого не выдерживает никакая фантазия (107)".
Последующее развитие науки со всей очевидностью показало, что такой связки нет и быть не может. Современные генетики понимают несостоятельность классической генетики. Так, пытаясь решить парадокс Мальцева и найти выход из тупика, в который завела классическую генетику идея ген-признак, Дубинин (29) указывает: "…гены ― это не зачатки признаков. …Принцип действия кода гласит ― каждый признак определяется всеми генами, каждый ген в конечном итоге определяет все признаки организма". Ученые уже давно осознали, что Лысенко был прав. Первыми поняли этот факт на Западе, но никто не хочет сказать, что король был голый, что формальная генетика оказалась не верной, а Лысенко прав.
Имеется несколько доказательств того, что ген и признак практически никак напрямую не связаны. Сейчас установлено, что у человека всего-навсего чуть более 30000 генов, а число разного рода признаков зашкаливает за миллион. У человека всего-навсего 30000 генов, а число разного рода признаков зашкаливает за миллиард. Даже если иногда один ген может давать 40000 белков (но это редчайшее исключение, так как альтернативный сплайсинг такого рода чрезвычайно редок), то все равно белков не хватит для описания всего многообразия признаков человека.
Выше я специально подробно остановился на всей цепочке по пути от последовательности нуклеотидов до признака. Главной ошибкой формальной генетики является постулат о том, что за каждый признак отвечает соответствующий ген или группа генов. За другой признак ― другой ген или группа генов, но без участия тех, которые кодируют первый признак. Я обозначил эту проблему как проблему признак-ген. Гена прямого носа, морщинистости, длинного хвоста, не существует ген мочки уха.
Никто не знает, каким образом появляются Менделеевы и Чайковские. Как не существует гена долголетия, так нет гена особого таланта или гениальности. Даже если воспроизвести клонированием Федора Шаляпина, неизвестно, получится ли еще один певец мирового значения.
Первый экспериментальный подход к выяснению механизма действия генов был разработан американским генетиком Р. Гольдшмидтом (1878–1958), основателем феногенетики, научного направления, которое исследует реализацию действия гена до видимого фенотипического признака. Было установлено, что формирование признака происходит как цепь последовательных реакций; в развитии признака как активности гена лежат физикохимические процессы, но результат не может быть однозначно предопределен (182). Как проговариваются Ратнер и Васильева (92), на момент 1999 г. ни один из полигенов не был идентифицирован и не клонирован, то есть, не определена последовательность его нуклеотидов. А Келлер открыто пишет — "нет простой связи между генами и белками" (182. С. 64).
Развитие современной молекулярной биологии открыло невероятную пропасть между генетической информацией и ее биологическим значением. Эту щель не могут закрыть до сих пор.
Казалось бы, есть моногенные заболевания человека ― это заболевания, где патология только одного белка (что встречается достаточно редко ― см. раздел 11.3) вызывает заболевание с четкими фенотипическими признаками. Но во-первых, во времена Моргана такие заболевания не были известны, кроме, может быть, гемофилии (138). А во-вторых, это просто не так. Наследственные болезни не всегда имеют генетические локусы, связанные с ними, то есть, другими словами, мутации множества генов могут вести к одному и тому же болезненному фенотипу. Гены, мутации в которых ответственны за развитие генетических заболеваний до сих пор не идентифицированы для многих заболеваний, генетическая природа которых уже доказана. Мутации в белках, которые в клетке взаимодействуют друг с другом, часто ведут к одному и тому же заболеванию или фенотипу. Взаимодействующие белки часто ведут к сходному фенотипу, когда один или другой подвергаются мутациям (204). Например, в настоящее время обнаружено более 1500 мутаций в молекуле СФТР (белок, мутации в котором вызывают муковисцидоз, см. Приложение Х), которые вызывают муковисцидоз. Это говорит, что для СФТР почти каждая аминокислота является критической. Но проявления болезни совершенно разные (172).