Первая частичка вошла в состав статьи 1927 г. под названием «A Contribution to the Mathematical Theory of Epidemics» («Вклад в математическую теорию эпидемий») У. О. Кермака и А. Г. Маккендрика. Из этих двух соавторов более запоминающаяся история жизни у Уильяма Огилви Кермака. Он шотландец, как Росс и Браунли, и изучал математику и химию, прежде чем начать карьеру ученого со статистического анализа удоев молочных коров. Каждый поэт когда-то должен услышать своего первого соловья, верно? После удоев Кермака ждала недолгая служба в Королевских ВВС, затем он стал работать на «гражданке» промышленным химиком, а в 1921 г. присоединился к лаборатории Королевской коллегии врачей в Эдинбурге, где работал над химическими проектами, пока один из экспериментов не завершился взрывом прямо у него перед лицом. Брызги едкой щелочи ослепили его. Ему было всего двадцать шесть лет. Но вместо того, чтобы превратиться в инвалида и нытика, он стал теоретиком. Собравшись с силами, он продолжил научную работу с помощью студентов, которые читали ему вслух, и коллег, которые восхищались его поразительной способностью проводить вычисления в уме. Занятия химией привели Кермака к поискам новых противомалярийных средств. Математика увлекла его темой эпидемий.
В это время Андерсон Грэй Маккендрик, доктор медицины, служивший в Индийской Медицинской службе (опять-таки, как и Росс), стал заведующим лабораторией Королевской коллегии врачей и, соответственно, в каком-то смысле начальником Кермака. Но они отлично сработались, не обращая внимания ни на какие иерархии. Слепота не лишила Кермака ненасытного любопытства, и позже он работал над самыми разными темами, например, сравнительной смертностью в городах и сельской местности Великобритании или рождаемостью у женщин в Шотландии, но совместная с Маккендриком статья 1927 г. стала его самым важным вкладом в науку.
Точнее, вклада было сразу два. Сначала Кермак и Маккендрик описали взаимодействие трех факторов во время типичной эпидемии: скорости распространения инфекции, темпов выздоровления и смертности. Они предположили, что выздоровление после болезни обеспечивает пожизненный иммунитет (как, скажем, в случае с корью), и изложили динамику весьма эффективной английской прозой.
Одно (или более) зараженное лицо попадает в общество людей, более или менее уязвимых к рассматриваемой болезни. Болезнь распространяется от больных к еще не болевшим контактным путем. Каждое зараженное лицо переносит болезнь, а затем его вычеркивают из числа больных — оно либо выздоравливает, либо умирает. Вероятность выздоровления или смерти с каждым днем болезни меняются. Вероятность, что больной заразит здорового, тоже зависит от стадии болезни. Когда эпидемия распространяется, количество незатронутых ею членов общества уменьшается.
Выглядит, как математический анализ, зашифрованный словами, и так на самом деле и есть. Среди вихря математических выкладок они вывели три дифференциальных уравнения, описывающих три класса членов общества: уязвимые, зараженные и выздоровевшие. Во время эпидемии один класс переходит в другой по простейшей схеме: S → I → R, а смертельные случаи исключаются из общей картины, потому что выпадают из популяционной динамики. Уязвимые лица контактируют с болезнью и заражаются, зараженные либо выздоравливают (и получают иммунитет), либо исчезают из модели, так что численность каждого класса постоянно меняется. Вот почему Кермак и Маккендрик воспользовались дифференциальным исчислением. Я, конечно, должен был внимательнее относиться к матанализу в старших классах школы, но даже я понимаю (и вы тоже), что dR/dt = γI просто значит, что количество выздоровевших людей в популяции в данный момент равняется количеству зараженных, умноженному на средние темпы выздоровления. Вот так мы считаем R, «выздоровевших» (recovered). Уравнения для S («уязвимые», susceptible) и I («зараженные», infected) тоже выглядят сложновато, но понятно. Все это вместе стало известно как модель SIR. Она стала удобным инструментом для работы с эпидемиями, и ею до сих пор пользуются теоретики болезней.
В конце концов, эпидемия заканчивается. «Почему она заканчивается?» — спрашивают Кермак и Маккендрик.
Одна из важнейших проблем эпидемиологии — убедиться в том, заканчивается ли эпидемия только после того, как в популяции вообще не остается уязвимых лиц, или же взаимодействие разнообразных факторов заразности, выздоровления и смертности может привести к ее окончанию, даже если в незатронутой части общества до сих пор осталось много уязвимых лиц[68].
Они подводили читателей ко второй из этих двух возможностей: что эпидемия может закончиться, потому что ее развитие было подавлено тем или иным взаимодействием между заразностью, смертностью и выздоровлением (обеспечивающим иммунитет).
Вторым их важным вкладом стало признание существования четвертого фактора, «пороговой плотности» популяции уязвимых лиц. Этот порог — количество лиц, которое, при определенных показателях заразности, выздоровления и смертности, делает возможной эпидемию. Итак, плотность, заразность, смертность и выздоровление — четыре фактора, взаимосвязанные между собой так же тесно, как тепло, трут, искра и топливо. Если все четыре фактора присутствуют в критическом количестве, они порождают огонь — эпидемию. Уравнения Кермака и Маккендрика указывают на обстоятельства, при которых может разгореться такой огонь, на то, сколько он может гореть и когда, в конце концов, потухнет.
Одно важное следствие из их работы было указано ближе к концу статьи: «Небольшой рост заразности может привести к большой эпидемии»[69]. Это тихое предупреждение с тех пор разносится громким эхом. Это важнейшая истина, которую медики напоминают нам, словно одержимые, во время каждого сезона гриппа. Есть и второе следствие: эпидемии заканчиваются не потому, что все люди, уязвимые к болезни, либо умерли, либо выздоровели. Они заканчиваются, потому что плотность уязвимых лиц в популяции становится слишком малой. У. Г. Хамер писал об этом в 1906 году, помните? Росс сказал то же самое в 1916-м. Но лишь статья Кермака и Маккендрика превратила этот постулат в рабочий принцип математической эпидемиологии.
27
Вторая эпохальная «частичка» теории заболеваний принадлежит Джорджу Макдональду, еще одному исследователю малярии, который любил математику (такие люди что, все шотландцы, что ли?), много лет работал в тропиках и, в конце концов, стал директором Института тропической гигиены имени Росса в Лондоне, основанного несколько десятилетий назад самим Рональдом Россом. Макдональд получил опыт полевой работы на Цейлоне (ныне Шри-Ланка) в конце 1930-х, вскоре после катастрофической эпидемии малярии 1934—1935 гг., когда переболела треть всего населения Цейлона, а погибло восемьдесят тысяч человек. Тяжесть эпидемии на Цейлоне удивила многих, потому что болезнь для острова была, в общем-то, не новой — небольшие вспышки возникали ежегодно, болели в основном маленькие дети. Но в 1934—1935 гг. кое-что изменилось: после нескольких лет почти полного отсутствия малярии пришла засуха, обеспечив комарам отличные условия для размножения (вода в реках застаивалась, а не текла постоянно), и их разросшаяся популяция перенесла малярию туда, где ею давным-давно не болели, и у большинства людей — особенно маленьких детей — не было приобретенного иммунитета. Вернувшись в Лондон, пятнадцать и двадцать лет спустя Джордж Макдональд пытался понять, почему и как возникают внезапные эпидемии малярии. В качестве метода он использовал математические расчеты, а в качестве примера для рассмотрения — Цейлон.
Как раз в то время, в середине 1950-х Всемирная организация здравоохранения начала кампанию по искоренению малярии во всем мире, а уже не просто стремилась контролировать или уменьшить число случаев в отдельно взятых странах. Высокая, широко разрекламированная цель ВОЗ — полная победа, никаких компромиссов — была отчасти вдохновлена появлением нового оружия, пестицида ДДТ, который, судя по всему, мог уничтожать популяции комаров и (в отличие от других инсектицидов, которые не оставляют смертоносных отложений) не давать им возрождаться. Другим важным элементом стратегии ВОЗ стало искоренение малярийных паразитов, живущих в людях, чтобы разорвать цикл заражения «человек-комар-человек». Этого собирались добиться с помощью лечения всех больных противомалярийными средствами, тщательного наблюдения с целью выявить все новые или рецидивирующие случаи, затем лечения и этих случаев — и так до тех пор, пока последний паразит не будет вытравлен из организма последнего больного. По крайней мере, такова была идея. Статьи Джорджа Макдональда предназначались для того, чтобы внести ясность и оказать помощь в этой работе. Одна из них, опубликованная в «Бюллетене ВОЗ» в 1956 г., называлась «Теория искоренения малярии».
В более ранней статье Макдональд упомянул, что «очень малые изменения необходимых факторов передачи» малярии в любом месте могут вызвать эпидемию[70]. Это подтверждало слова Кермака и Маккендрика о том, что небольшой рост «заразности» может вызвать большую эпидемию. Но Макдональд рассуждал более конкретно. Что это за необходимые факторы передачи? Он составил целый список, включая плотность популяции комаров в сравнении с человеческой, частоту комариных укусов, продолжительность жизни комаров, количество дней, необходимых малярийным паразитам для завершения жизненного цикла, и количество дней, когда зараженные люди остаются заразными для комаров. Некоторые из этих факторов были известными константами (жизненный цикл P. falciparum длится около тридцати шести дней, а человек может оставаться заразным до восьмидесяти дней), а некоторые — переменными, зависящими от обстоятельств: например, какой именно вид комаров