Бретт очень заинтересовался этим явлением и решил изучить его в своей лаборатории. В то время его команда применяла антибиотики как инструмент изменения микрофлоры; они смотрели, как эти изменения влияют на диарейные инфекции в кишечнике. Бретт поговорил с одной из своих студенток, Шеннон, и она решила в рамках работы над кандидатской диссертации рассмотреть важнейший вопрос: влияют ли изменения микрофлоры на подверженность астме? Это было всего пять лет назад, но тогда идея казалась очень странной, и у нее даже были побочные проекты на случай, если эта работа закончится неудачей.
Шеннон решила провести простой эксперимент. Она подготовила две группы мышей: одна группа получала антибиотики с рождения до взрослого возраста, а другая – с возраста примерно трех недель, когда мышей уже отлучают от груди и считают «взрослыми» (кроме того, была и контрольная группа, которая вообще не получала антибиотиков). Когда Шеннон проверила мышей на астму, результат удивил всех. У мышей, которые получали антибиотики в детстве, астма была сильнее, чем у тех, которые получали их только во взрослом возрасте или не получали вообще. Более того, она проанализировала типы иммунных клеток в этих мышах и обнаружила примерно тот же эффект, что у людей, живущих на ферме: у мышей, получавших антибиотики в младенчестве, было меньше регуляторных T-клеток («миротворцев») в кишечнике. Антибиотик, который использовала Шеннон, дают перорально, и он не впитывался ни в кровь, ни в остальные органы; это означает, что изменение микробной популяции кишечника влияет на исход иммунной болезни, развивающейся в легких. Участие регуляторных T-клеток также говорило и о том, что явление, наблюдавшееся у мышей, скорее всего, как-то связано и с аналогичным явлением у людей. Шеннон провела много других экспериментов и показала, что антибиотики влияют на развитие астмы только в самом начале жизни – от рождения мышонка до его отлучения, что примерно соответствует нескольким первым месяцам жизни человеческого младенца.
Примерно в это время в лабораторию пришла Клэр, и она с энтузиазмом продолжила этот проект, используя человеческие образцы. Нашей лаборатории повезло: мы завели партнерство с национальным проектом «Канадское лонгитюдное исследование развития здоровых детей» (Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD) Study), в котором рассматривались факторы, влияющие на развитие астмы у детей. Исследователи CHILD собирали образцы по всей Канаде с 2009 года, поставив себе целью собрать и охарактеризовать образцы от 3500 детей с рождения до пяти лет (это огромная работа). Клэр и ее сотрудники запросили 350 образцов детского кала, собранных в трехмесячном и годовалом возрасте.
Наш вопрос был прост: есть ли разница в популяции кишечных микробов у детей, у которых астма развивается рано, и у детей, у которых вообще не развивается астма? С помощью нового метода поиска бактерий (см. главу 16) мы секвенировали кишечную микрофлору этих образцов, и результат немало нас удивил. У трехмесячных детей с большим риском заболеть астмой отсутствовало четыре типа бактерий, но вот микрофлора в возрасте одного года была практически одинаковой. Все это – вкупе с другими исследованиями об антибиотиках, фермах и т. д. – показывает на критически важный период времени, в который изменения микробной популяции в кишечнике приводят к долгосрочным иммунным последствиям для легких. Кроме того, мы обнаружили, что различия не ограничиваются только типами бактерий, встречающихся в кале, – некоторые вещества, производимые микробами, тоже отличаются. Что интересно, только одно из этих веществ оказалось продуктом жизнедеятельности кишечных бактерий (ацетат, см. главу 2); многие из них были бактериальными веществами, обнаруженными в моче этих детей – еще одно доказательство того, что бактериальные метаболиты у нас в организме повсюду.
Наша лаборатория все еще пытается разобраться, как эти четыре бактерии (они присутствуют в кишечнике в сравнительно малом количестве; мы назвали их FLVR) вызывают астму, но еще один набор экспериментов на мышах показал, что FLVR непосредственно участвуют в развитии предрасположенности к астме, это не просто корреляция. Клэр пересадила одной группе безмикробных мышей фекальных микробов от ребенка, у которого не было в кале FLVR (а позже развилась астма), а другой группе – тех же самых фекальных микробов вместе с FLVR. Когда мыши выросли, у группы, получившей FLVR, наблюдалось меньше воспалительных процессов в легких и других симптомов астмы.
Мы пока еще не можем сказать, что FLVR можно использовать в качестве профилактической терапии против астмы, но тем не менее эксперименты открыли несколько «дверей», которые могут дать нам заметное преимущество в борьбе с эпидемией астмы. Во-первых, если наши результаты подтвердятся и в других популяциях, мы сможем заранее выявлять младенцев, у которых риск развития астмы очень высок. И, что еще интереснее, мы сможем давать этим младенцам из группы риска препараты из микробов или микробных метаболитов для профилактики астмы. Идея очень странная и, даже можно сказать, неортодоксальная: изменения кишечной микрофлоры трехмесячного младенца влияют на риск развития аллергической легочной болезни несколько лет спустя, когда он идет в школу. Следите за информацией!
Когда дочери Клэр, Марисоль, было два месяца, у нее появились красные блестящие высыпания на коже, и она постоянно плакала и чесалась. К шести месяцам эти высыпания уже покрыли практически все складки ее пухлого тельца. Чесалась она так сильно, что часто расцарапывала нежную кожу, и Клэр иногда находила на простынках кровь. Клэр перепробовала несколько кремов и лосьонов, рекомендованных педиатром, но когда сыпь была особенно сильной, единственным средством, которое помогало, оставались кортикостероидные мази (они уменьшают воспаление), а также более редкие купания. В сухие зимние месяцы Клэр купала дочь лишь раз в неделю, каждый день увлажняла ей кожу и при каждом высыпании смазывала ее противовоспалительными кремами.
Когда Марисоль исполнился год, и ей дали попробовать яйца, во второй раз у нее проявилась сильная аллергия. Клэр с мужем не решались давать ей аллергенную пищу до года, зная, что Марисоль склонна к аллергиям, учитывая, насколько рано у нее началась экзема (те самые красные высыпания). Они понимали, что у Марисоль большой риск развития пищевой аллергии и / или астмы, так что проявляли осторожность. Генетика тоже говорила не в пользу Марисоль: аллергией и астмой страдали родственники и по отцу, и по матери, она была так называемым атопическим ребенком. Атопия – это предрасположенность к аллергическим заболеваниям, вызванная слишком активной иммунной системой. К счастью, экзему у Марисоль довольно просто контролировать современными средствами (сейчас ей пять лет), из аллергии на яйца она просто выросла, и, что самое важное, астма у нее не развилась вообще.
В сердце всех аллергических заболеваний лежит разбалансированная иммунная система. Иммунная система может воздействовать на разные системы органов, вызывая экзему, астму или поллиноз. Вот почему так важно разобраться в роли кишечной микрофлоры. Микрофлора умеет «тренировать» иммунную систему и предотвращать любые аллергии.
У атопических детей могут проявляться кожные, дыхательные или пищевые аллергии, как отдельно, так и в любых сочетаниях. Часто бывает, что все эти заболевания появляются по порядку – его еще называют «атопическим маршем». Этот «марш» начинается с экземы (которую также называют атопическим дерматитом), за ней следуют пищевые аллергии, аллергический ринит (поллиноз, он же «сенная лихорадка») и, наконец, астма. Заболеваемость всеми этими болезнями повышается; от экземы страдают около 20 процентов всех детей в богатых странах, причем у многих из этих детей развивается астма. Было показано, что вероятность развития астмы у детей с экземой зависит от того, насколько тяжело протекает экзема, так что попытки контролировать или лечить экзему – это важный шаг к профилактике более серьезных аллергических заболеваний.
У детей с дефицитом витамина D значительно выше риск развития пищевых и дыхательных аллергий.
Витамин D – противовоспалительное средство, подавляющее активность иммунных клеток.
К сожалению, экзему невозможно полностью вылечить, но с ней можно бороться с помощью особых купаний, противовоспалительных средств (например, кортикостероидных кремов) и избегания раздражающих кожу веществ. Однако недавние данные показывают, что кишечная микрофлора младенцев, у которых позже развивается экзема, менее разнообразна, чем у контрольной группы. Кроме того, микрофлора больных участков кожи не такая, как здоровых. Ученые до сих пор не знают, являются ли различия в микрофлоре кожи причиной или следствием экземы (воспаление кожи может влиять на микробную популяцию), но тем не менее для нас открывается возможность использовать лечение микрофлоры как способ контроля экземы. Экспериментальные подходы к лечению экземы с помощью исправления микрофлоры выглядят многообещающе, на рынке даже появилось несколько лекарств, но для доказательства эффективности все же требуются дополнительные исследования.
В некоторых исследованиях для лечения экземы пробовали давать пациентам пробиотики, но результаты оказались неоднозначными. Есть свидетельства, что курс пробиотиков во время беременности и раннего младенчества эффективно понижает риск экземы (даже при генетической предрасположенности), но вот как метод лечения пробиотики себя проявили слабо. Впрочем, эта область исследований совершенно новая, и причина, по которой многие пробиотические средства оказываются неэффективными, может состоять в том, что современные пробиотики содержат бактерии или дрожжи, которые никак не связаны ни с развитием экземы, ни с аллергическими заболеваниями. Наши исследования детей-астматиков показывают, что бактерий, защищающих организм от астмы, пока что нет ни в одном пробиотическом средстве. Не стоит и говорить, что и наша лаборатория, и другие прилежно работают, чтобы определить, с какими же видами микробов нужно работать.