С чем связаны эти различия — с несчастливым детством или тем, что в момент самоубийства люди находились в глубочайшей депрессии? Зиф исследовал головной мозг других 12 самоубийц — тоже страдавших от депрессии, но выросших в благополучных семьях. Эта группа ничем не отличалась от контрольной, члены которой погибли в результате каких-то инцидентов. Эпигенетическая модификация ДНК головного мозга жертв насилия явно происходила с тот период, когда это насилие совершалось, — в детстве[96].
Аналогичный след в головном мозге ребенка оставляет и депрессия матери. Хорошо известно, что у детей депрессивных родителей повышен риск развития периодической депрессии, и раньше это объясняли тем, что ребенок копирует поведение родителей. Теперь следы влияния этого внешнего фактора просматриваются на уровне плода.
По данным Тима Оберландера из Университета Британской Колумбии, если у матери была депрессия в третьем триместре беременности, у ребенка происходят изменения в гене глюкокортикоидного рецептора[97]. Характер изменений такой же, как и те, что наблюдал Зиф, но исследовался в этом случае не головной мозг, а кровь, взятая из пуповины. Когда Оберландер с коллегами обследовали тех же детей в трехмесячном возрасте, обнаружилось, что при стрессе у них образуется больше кортизола, чем у младенцев обычных матерей. Исследователи утверждают, что эпигенетический эффект не зависит от того, принимала мать антидепрессанты или нет.
Эпигенетика считается одним из самых многообещающих направлений в биологии XXI века, и в первую очередь потому, что позволяет получить ответ на вопрос о механизме влияния на наши гены внешних факторов. Но есть еще кое-что: эпигенетические изменения в принципе обратимы, в отличие от мутаций, с которыми сделать ничего нельзя. Возможно, найдутся способы включения инактивированных генов или подавление слишком активных? И тогда наступит новая эра в борьбе с психическими заболеваниями?
«У нас были небольшие технические проблемы, но теперь все в порядке, и результаты вашего анализа пришли из лаборатории. Если они вас интересуют, пожалуйста, позвоните мне».
Это лаконичное послание по электронной почте я получила от Бригитты Сёгорд, заведующей отделом трансляционной медицины компании Lundbeck, который занимается «переводом» результатов анализа на язык, понятный для непосвященных. С Сёгорд я раньше не встречалась — образцы крови у меня принимала лаборантка, которая переслала их для исследования в Нью-Джерси. Я, конечно, тут же позвонила. Конечно, меня это интересует.
— Хэллоу, — услышала я в трубке.
Похоже, моя собеседница находилась в прекрасном расположении духа. Без лишних слов она сообщила мне — пожалуй, слишком весело, — что по результатам тестирования я несомненно попадаю в категорию депрессивных субъектов.
— Что? У меня не было никакой депрессии, когда я сдавала кровь, да и сейчас со мной все в порядке.
— Никаких симптомов? — спросила она.
Смутное чувство неудовлетворенности и беспокойство. Но все это связано с текущими неурядицами.
— Прекрасно. Хочу отметить, что наш тест находится на стадии доработки, но это не означает, что ваш результат непременно ошибочен. Может быть, вам стоит подъехать к нам? Мы бы вам все объяснили.
Я немедленно согласилась. Только встретиться мне придется не с самой Сёгорд — она как раз улетает в Нью-Джерси, а с Дженнифер Ларсен, ее коллегой.
Через несколько часов я переступила порог храма фармацевтической индустрии. Никаких следов вечной борьбы с недостатком средств и экономии во всем — того, что ощущается в любом академическом институте и наводит на невеселые мысли. Сразу видно — денег здесь хватает.
Из гигантского стеклянного вестибюля ты попадаешь в другой холл, размерами с вагонное депо. Людей — никого, только две девушки-регистраторши, похожие на фигурки из конструктора Lego. Вооружившись гостевым бейджиком, я прошла к шикарным креслам в углу и огромному телевизору. И то, и другое — чтобы вы не скучали, ожидая, пока за вами придут.
— Можно, мы будем беседовать по-английски? — услышала я голос за спиной.
Дженнифер Ларсен — канадка, и хотя она живет здесь уже 5 лет и свободно говорит по-датски, ей не хочется, чтобы кто-то стал свидетелем ее грамматических ошибок. Насчет моих ошибок в английском никто не спрашивал. Я высказала сомнения относительно результатов своего теста и попросила объяснить, в чем тут загвоздка. Почему мои гены «кричат», что у меня депрессия, когда ее нет? Что именно тестируется?
— Давайте начнем с небольшого вступления, — отозвалась Ларсен.
И пока мы шли по широченным коридорам, минуя одно помещение за другим, она поведала мне о самой большой проблеме, стоящей сегодня перед фармакоиндустрией. Руководство любой компании знает, что не может предоставлять свой продукт как новое лекарственное средство, если он является слегка модифицированным вариантом уже давно известного препарата. Однако чтобы создать что-то действительно новое, нужно прежде всего раскрыть неизвестные ранее детали, касающиеся самого заболевания. В психиатрии это особенно трудно.
— Все упирается в субъективность диагностики, — сказала Ларсен.
Я тут же подумала о депрессии. Психиатры постепенно пришли к выводу, что за термином «эндогенная депрессия» (MDD, major depressive disorder) стоит не одно, а несколько заболеваний. В частности, выяснилось, что примерно треть пациентов с таким диагнозом не реагируют на антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина. И нет никакого критерия, по которому эту группу можно идентифицировать до лечения.
— Приходится признать, что здесь действуют разные биологические механизмы. Так, одни депрессивные больные «впадают в спячку», другие не могут заснуть, а потом рано просыпаются. Складывается впечатление, что у одних уровень гормона стресса — кортизола — повышен, у других понижен. И если это действительно так, то и лечить их надо по-разному. Депрессия депрессии рознь, — заключила Ларсен. — И нам бы очень хотелось найти биомаркеры, позволяющие уловить эту разницу.
Над поисками биомаркеров работает вся фармакоиндустрия. Им посвящают целые конференции. Их требует рынок. В недавно вышедшем докладе, посвященном будущему фармацевтической промышленности, говорится, что к 2020 году будет трудно продать лекарство без сертификата, удостоверяющего, что оно прошло диагностическое тестирование[98].
— Психиатрия здесь опять-таки стоит особняком. Так, онкологи могут искать биомаркеры в биоптатах опухоли, взять же у больного кусочек головного мозга невозможно.
Это все понятно. Я не понимаю другого: почему пытаются найти биомаркеры депрессии и других психических расстройств, исследуя лейкоциты, относящиеся к работе иммунной системы, а не головного мозга.
Ларсен с готовностью просветила меня:
— У депрессивных больных происходит целый ряд изменений в иммунной системе, и есть основания полагать, что депрессия как-то связана с воспалительными процессами. Мы пока не имеем полной картины того, что именно происходит с компонентами крови, и только ищем показатели, которые можно было бы оценить количественно.
«Больше похоже на рыбную ловлю, чем на научное исследование», — подумала я.
— За последние 50 лет проведено множество экспериментов на животных с целью экстраполяции их результатов на человека, но в том, что касается процессов, затрагивающих головной мозг, такой подход малопригоден. Ведь не спросишь же у крысы о ее настроении или галлюцинациях. Мы вынуждены начинать с живых людей, но не с их головного мозга. Есть огромное количество проб крови пациентов с выраженными симптомами психических заболеваний, и мы решили, что лучше исследовать кровь пациентов, чем мозг крыс.
Пожалуй. Но я все-таки не понимаю, как выявить в клетках крови те гены, чью активность нужно определить. Ведь их больше тысячи!
— Для этого у нас есть эксперты, — ответила Ларсен, как бы отвергая любую персональную ответственность, — но я знаю, что все началось с просмотра литературных данных.
Специалисты из исследовательского отдела компании запаслись терпением и в течение полугода выискивали публикации, в которых имелись хоть какие-то указания на связь между депрессией и одним или другим геном. Так появился список из 29 генов, возможно, имеющих отношение к делу. Интересно, что ни один из них не был связан с работой головного мозга. С теми рецепторами и транспортными белками, о которых мы постоянно слышим.
— Были гены, регулирующие процессы, которые протекают в клеточном ядре, и ряд генов, причастных к работе иммунной системы. Я не могу сказать больше, потому что работа еще не закончена.
Но вот что уже делается. Измерена активность всех 29 генов из списка у нескольких сотен тщательно отобранных лиц, прошедших клиническое тестирование, в Дании, США и Сербии. Среди них были здоровые люди (контрольная группа); страдающие депрессией в тяжелой форме в течение по крайней мере последних трех месяцев и не леченные; и наконец, третья группа, пациенты с пограничным состоянием — субдепрессией или посттравматическим синдромом. Почему именно они? Люди, находящиеся в пограничном состоянии, очень плохо управляют эмоциями, но это характерно и для настоящей депрессии. Посттравматический же синдром отличается от последних двух и может служить свидетельством того, что обнаруженные в крови изменения — стандартная реакция организма, ответ иммунной системы на какой-то непорядок.
Активность генов — по-научному уровень экспрессии — определяется по количеству транскрибированных на них мРНК. Результаты измерений вводят в компьютер и с помощью алгоритмов распознавания изображений получают некие статистически значимые схемы — наборы соответствий между состояниями (пограничное — посттравматический синдром — депрессия), с одной стороны, и генами — с другой. В одних группах активность генов оказывается выше, чем в контрольной, в других — ниже. Для депрессивных больных, например, идентифицирован набор генов из числа 29, обладающих пониженной активностью. В ходе последующего анализа из этой группы были выделены подгруппы — пациенты с примерно одинаковым уровнем экспрессии специфических генов. Пока неясно, получим ли мы в результате диагноз, основанный на количественных оценках, или все останется на уровне описания.