В 1957 году молодой ученый из Национального института психического здоровья (NIMH) в Бетесде, недалеко от Вашингтона, натолкнулся на статью Милнера и Сковилла, описывающую влияние операций Сковилла на Г. М. и других несчастных пациентов. Как молодой человек позже вспоминал, он был настолько впечатлен ей, что в одно мгновение «вопрос о том, как в мозге хранятся воспоминания, стал для меня ближайшим значимым научным вопросом» [49]. Его звали Эрик Кандель, и ему не было еще и двадцати восьми лет. Начитанный интеллектуал, он получил степень по истории и литературе в Гарварде, прежде чем обратиться к медицине, и всю жизнь интересовался психоанализом. Кандел помог создать современное понимание того, как изменяется активность нейронов во время обучения. Работа исследователя была отмечена Нобелевской премией в 2000 году[218].
Изучив электрофизиологическую активность нейронов в гиппокампе кошки, Кандель вскоре понял: чтобы добраться до сути интересующих его клеточных изменений, потребуется гораздо более простая система, чем мозг позвоночных. Он нашел решение и подсказку в работе двух исследователей из группы Эдриана в Кембридже – Алана Ходжкина и Эндрю Хаксли. В 1952 году они раскрыли физиологию потенциала действия – как нейрон посылает свое сообщение – и, наконец, представили решающее доказательство теории, которая развила и расширила идеи Бернштейна начала века. Работа Ходжкина и Хаксли была прервана войной. Но как только военные действия закончились, они смогли показать, что потенциал действия (электрический импульс) осуществляется через кратковременные изменения проницаемости мембраны нейрона, которая, в свою очередь, влияет на концентрацию ионов натрия и калия, что приводит к волне деполяризации[219], быстро проходящей по клетке [50]. Ученые также выдвинули верное предположение, что крошечные поры внутри мембраны – ионные каналы – позволяют увеличивать мембранный потенциал для ионов натрия. В 1963 году Ходжкин и Хаксли получили Нобелевскую премию за свою работу, разделив награду с Экклсом.
Для Канделя то, как Ходжкин и Хаксли сделали свое открытие, было столь же важно, как и его суть. Их работа проводилась не в подвальной лаборатории Эдриана в Кембридже, а в лаборатории морской биологии в далеком Плимуте – Ходжкин и Хаксли изучали реакции гигантских аксонов кальмара и каракатицы. Эта система, которую впервые начал изучать Дж. З. Янг в 1930-х годах, состояла из гигантских нейронов, которые можно было подробно изучить.
Урок, давно известный физиологам, состоял в том, что, чтобы разобраться в фундаментальных процессах, следует выбрать простую систему, которая даст четкие ответы.
Имея в виду данный принцип, в 1959 году, после шести месяцев напряженных размышлений, Кандель решил исследовать клеточную основу обучения и памяти, изучая крупного морского моллюска без раковины из рода морских зайцев, аплизию, который обитал у калифорнийского побережья. У этого животного, которое вырастает до более чем 30 см в длину, большие нейроны, которые видно невооруженным глазом, очень простой мозг – всего 20 000 нейронов, сгруппированных в девять кластеров, – и простой набор поведенческих рефлексов. В то время только горстка людей в мире изучала аплизий, и, до того момента, как Кандель сделал свой решающий выбор, он прежде никогда не исследовал улиток и не записывал данные с ее нейронов; он даже не был уверен, что эти животные могут учиться [51]. Цель ученого, которую он сам изложил в первой заявке на грант и полностью реализовал в последующие десятилетия, состояла в том, чтобы «изучить клеточные механизмы электрофизиологического состояния и синаптического использования в простой нервной сети». Это означало, что Кандель собирался выяснить, как изменяется активность нервной системы аплизии, в частности синапсов, в результате процесса обучения.
Кандель сосредоточился на легко измеримом поведении – рефлексе отдергивания жабр улитки[220]. Легкое прикосновение к частям тела животного заставляло его втягивать жабры в основной защитной реакции. Группа Канделя показала, что данный рефлекс может демонстрировать очень простые формы обучения и кратковременной памяти – привыкание (снижение реакции при повторной стимуляции) и сенсибилизацию (усиление реакции, если легкое прикосновение было связано с кратковременным электрическим разрядом). И в итоге они показали, что улитка способна учиться классическим установкам, очень похожим на те, что использовались в экспериментах Павлова с собаками.
На протяжении многих лет Кандель и его коллеги выявляли нейронные цепи, участвующие в этом поведении, и доказали, что нейрофизиологический постулат Хебба был верен. Обучение действительно включает в себя изменение силы синапсов в небольших цепочках нейронов. В кратковременной памяти это изменение включает усиленное высвобождение нейромедиаторов. В долговременной памяти, которая индуцируется повторной ассоциацией стимулов, это усиленное высвобождение нейромедиаторов сопровождалось развитием новых синаптических связей между нейронами. Энграмма, как и предсказывал Хебб, в конечном счете была не чем иным, как изменением синаптической активности.
В начале 1980-х годов группа Канделя присоединилась к молекулярной революции, которая трансформировала биологию, позволив описать сложные молекулярные каскады внутри клеток и выявить гены, продуцирующие компоненты этих систем. В конце концов группа Канделя, наряду со многими другими, смогла обнаружить молекулы внутри нейрона, которые участвуют в создании памяти – циклический аденозинмонофосфат (АМФ), различные ферменты и белок под названием CREB, который эффективно включает и выключает ген циклического АМФ, позволяя организму решать, хочет ли он запомнить то, что узнал. Молекулы циклического АМФ, обычно называемые вторичными мессенджерами (посредниками), потому что доставляют сообщение, первоначально переданное нейромедиатором или гормоном, взаимодействуют в субмикроскопическом «танце», который быстро развивается внутри клетки по мере обучения, приводя к росту нейрона и созданию новых синапсов. Вскоре выяснился еще один замечательный факт: эта модель обучения применима ко всем животным. Например, мутация гена dunce у мухи дрозофилы (которая положила начало моей карьере, когда я прочитал о ней в 1976 году) оказалась кодом для фермента, который разрушает циклический АМФ[221]. Та же самая биохимическая система используется в вашей голове прямо сейчас. Не все вопросы биохимической основы памяти решены. Помимо нейромедиаторов, в синтезе и консолидации[222] (в синапсе человека можно найти более 5500 различных белков) участвуют и другие молекулы, но теперь мы в общих чертах понимаем, как создаются воспоминания [52].
Затянувшийся прогресс изучения памяти всколыхнуло короткое, но знаменательное явление. В 1960-х и 1970-х годах ряд исследований показал, что приобретенное поведение может передаваться от одного животного к другому путем инъекции экстракта мозга, или РНК, или белка. Шведский биохимик Хольгер Хюден предположил, что во время обучения вырабатываются специфические формы РНК, которые затем могут быть переданы. Его гипотеза была подтверждена большим количеством испытаний, показывающих, что обучению могут препятствовать молекулы, блокирующие синтез белка или влияющие на РНК. Это, по-видимому, работало на ряде животных – от крыс до золотых рыбок – и включало в себя исследования планарий, плоских червей, которые способны вырастить новый мозг, если отрезать им голову. В 1959 году Джеймс Макконнелл из Мичиганского университета сообщил, что планарии, у которых регенерировал элементарный мозг, обнаруживали способность к научению. Они избегали света, если получали электрический разряд в совокупности со световым стимулом перед удалением головы. Более поздние исследования показали, что необученные плоские черви могли даже приобрести это поведение, поедая кусочки обученных планарий [53]. Эффект у крыс был менее гротескным, но соответствовал ранним результатам. Инъекция мозгового материала от крыс, обученных избегать света, приводила к очевидному переносу обучения, тем самым подтверждая идею, что в этом процессе участвовало некое биохимическое вещество [54].
В 1960-х и 1970-х годах ряд исследований показал, что приобретенное поведение может передаваться от одного животного к другому путем инъекции экстракта мозга, или РНК, или белка.
В средствах массовой информации активно растиражировали идею, что энграмма, вероятно, состоит из одной молекулы, которая может быть передана от человека к человеку. Возможно, это даже приведет к созданию таблеток, которые позволят людям учиться путем проглатывания пилюли. Вскоре, однако, стало ясно, что и поведение, и биохимия, участвующие в передаче знаний, менее определенны, чем казалось сначала. Многие из подобных исследований поведения были основаны на очень скромных выборках или использовали довольно субъективные методы для определения того, научилось ли животное. Затем, в 1966 году, в журнале Science появилась короткая статья, подписанная двадцатью тремя исследователями из восьми различных лабораторий, в которой говорилось, что они не смогли воспроизвести передачу обучения с помощью молекулы РНК [55]. Объяснение природы энграммы с помощью нуклеиновых кислот умерло в зачатке.
Французский фармаколог из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне Жорж Унгар предложил интерпретацию, которая одновременно подтвердила как гипотезу о передаче обучения, так и противоположную позицию тех, кто не соглашался, что РНК участвует в этом процессе. Он утверждал, что, возможно, экстракты РНК содержат небольшие молекулы белка, называемые пептидами, которые на самом деле отвечают за данный эффект. В конце 1960-х и начале 1970-х годов Унгар исследовал вещество, участвующее в передаче памяти, и в итоге обнаружил его в мозговых экстрактах более 4000 обученных крыс. Он дал ему название «скотофобин» (по-гречески «скотос» означает «темный»), а ученые из Иллинойсского и Мичиганского университетов доказали, что синтетический скотофобин приводит к избеганию темноты у необученных мышей, подкрепив достоверность открытия Унгара [56]. Между 1968 и 1971 годами в прессе было опубликовано по меньшей мере пятнадцать крупных статей о работе Унгара, в том числе в Time, The New York Times и The Washington Post.