Используя структуру хлорпромазина в качестве отправной точки, исследователи из Швейцарии стремились разработать новое лечение, которое могло бы помочь шизофреникам. Этот, казалось бы, рациональный подход не оправдал ожиданий – один препарат под названием имипрамин действительно был очень психоактивным, но не успокаивал пациентов, а наоборот, являлся мощным возбудителем. Хотя такое лекарство было бесполезно для маниакальных пациентов, лечение могло помочь людям с депрессией. Со временем появилась целая серия лекарств, известных как трициклические антидепрессанты, потому что их молекулярная структура содержала три кольца, которые в течение десятилетий были лучшим фармакологическим средством лечения депрессии. Другой препарат, ипрониазид, создавался в качестве средства против туберкулеза, но, как оказалось, обладал также антидепрессантными свойствами – это был «психоэнергетик», как утверждали исследователи, изучавшие неожиданное свойство вещества [10].
Трициклические антидепрессанты называются так, потому что их молекулярная структура содержит три кольца.
Из-за своей эффективности ипрониазид активно назначался при депрессии, пока не было обнаружено, что препарат повреждает печень, и его не изъяли из оборота.
Наконец, в начале 1960-х годов появились бензодиазепины, снижающие тревожность (либриум, валиум и многие другие). Опять же, психоактивная сила первого из них – либриума – была обнаружена случайно. Исследователь из компании Hoffmann – La Roche хранил явно бесполезное соединение, оставшееся после его стабилизации с помощью химической добавки[296] [11]. Через два года препарат был снят с полки и в его модифицированном виде признан психоактивным. Бензодиазепины оказались удивительно популярными, и их до сих пор активно назначают для кратковременного снижения тревожности.
Одним из исключений из этой оппортунистической коммерческой программы разработки лекарств было открытие, что обычные соли лития могут помочь в лечении маниакальных состояний. Бромистый литий использовался в XIX и начале XX века для лечения эпилепсии, но эффективная доза также была токсичной, что ограничивало его применение. В 1948 году австралийский врач Джон Кейд обнаружил, что он вызывает у морских свинок сонливость, поэтому исследователь попробовал это соединение на десяти пациентах с тяжелой манией. Результаты были замечательными:
«У. Б., мужчина пятидесяти одного года, который в течение пяти лет находился в состоянии хронического маниакального возбуждения, беспокойный, грязный, разрушительный, озорной и назойливый, долгое время считался самым буйным пациентом в отделении. Его реакция на лекарство была в высшей степени удовлетворительной… Вскоре он снова счастливо вернулся к своей прежней работе» [12].
Литий не был седативным препаратом – пациенты не подвергались принудительному успокоению, но не был и средством исцеления [13]. Если больной прекращал прием препарата (как это делал У. Б.), симптомы возвращались. Однако литий не мог быть запатентован, в связи с чем интерес со стороны фармацевтической промышленности был ограниченным. Препарат окончательно одобрили для использования в США в качестве психотропного лекарства только в 1970-х годах, после появления «литиевого подполья» мятежных психиатров, которые все равно его прописывали свои пациентам [14]. Примечательно, что до сих пор неизвестно, как именно литий оказывает свое вполне реальное воздействие.
Новооткрытые лекарства имели два аспекта: они были клинически значимыми, помогали облегчить тяжелые симптомы и обещали радикально новое понимание того, как может работать мозг – и даже разум. Как выразился историк Жан-Клод Дюпон, научно-медицинские эксперименты с химическими психотропными веществами подтвердили тот факт, что мозг – это «не только электрическое устройство, но и железа» [15].
Несмотря на многообещающее начало, было трудно установить связь между воздействием химических препаратов на психику и их физиологическим эффектом. Например, первоначально считалось, что психоделические эффекты ЛСД и бредовые симптомы, наблюдаемые у некоторых пациентов с шизофренией, были опосредованы серотонином. Эту гипотезу отвергли, когда обнаружили, что хлорпромазин, как и резерпин, помогал облегчить симптомы бреда, но никак не влиял на серотонин, в то время как другие препараты вызывали неприятные психические эффекты, но не изменяли уровень этого нейромедиатора.
Соли лития могут помочь в лечении депрессии.
Одна из широко освещаемых химических основ шизофрении просто исчезла по странным причинам. В 1950-х годах Роберт Хит, психиатр, применявший глубокую стимуляцию мозга для «лечения» гея, предположил, что вещество, известное как тараксеин, может быть обнаружено в крови шизофреников и вызывать симптомы заболевания, если ввести его здоровым добровольцам.
Драматические видеосвидетельства о действии препарата, демонстрировавшиеся на конференциях, производили впечатление на ученых. Однако результаты Хита не могли быть воспроизведены, и в итоге гипотезу отвергли [16].
По словам Лоуна Фрэнка, один из коллег Хита (биохимик Мэтт Коэн) намеренно исключил ключевые части соответствующего протокола из своих научных публикаций, сделав невозможным воспроизведение результатов. На самом деле Коэн был мошенником без научной подготовки. Он был бандитом в бегах и держал часть техники использования тараксеина в секрете в качестве страховки на случай поимки. Он внезапно покинул лабораторию Хита в 1959 году и, по-видимому, был убит в перестрелке с толпой во Флориде несколько лет спустя [17].
Если больной прекращал прием лития, то симптомы возвращались.
Также в 1959 году американский нейробиолог Сеймур Кети из NIMH опубликовал большую статью из двух частей в журнале Science о биохимических теориях шизофрении [18]. Пояснив читателям, что за ярлыком «шизофрения» может скрываться широкий спектр глубинных проблем (это остается серьезным вопросом), Кети взвесил вероятность различных потенциальных причин, включая тараксеин, но сосредоточился на предполагаемой роли серотонина. Главным камнем преткновения, по его словам, было то, что «роль, которую серотонин играет в центральной нервной функции, неясна» [19]. Ученые не могли объяснить, что происходит, когда нарушаются химические процессы в мозге, если не понимали, как они должны протекать при нормальном состоянии. Нужны были новые концепции, чтобы объяснить химическую сложность мозга, завеса тайны которой постепенно приоткрывалась.
Этот удивительный период фармакологической удачи и творчества совпал с окончанием «войны супов и искр» в 1952 году, который также был годом, когда Ходжкин и Хаксли показали, как в нейроне распространялся потенциал действия. Ученые сошлись на общем химическом представлении о функционировании нервной системы, но оставались два важных вопроса: как именно вещество-трансмиттер выполняет свою работу и что происходит в мозге. Яростные споры из-за «супов и искр» касались уровня периферических нейронов, в основном в вегетативной нервной системе. Никто не мог быть уверен, что те же принципы справедливы и для центральной нервной системы. То, что сейчас кажется нам очевидным, – мозг работает по тем же принципам, что и периферическая нервная система, используя нейромедиаторы, – было совсем непонятно в 1950-х и 1960-х годах.
Даже слово «нейромедиатор», использовавшееся для группировки широкого спектра соединений под общим функциональным названием, придумали только в 1961 году [20].
По словам Арвида Карлссона[297], получившего Нобелевскую премию в 2000 году за работу по исследованию дофамина, в начале 1960-х годов предположение о том, что в мозге могут функционировать нейромедиаторы, встретили со значительной долей скептицизма [21].
Даже несколько лет спустя, когда идея перестала казаться столь диковинной, решающего доказательства все еще не было обнаружено. В 1964 году Арнольд Берген, профессор фармакологии в Кембридже, пожаловался в Nature на отсутствие понимания того, что происходит в синапсе:
«Еще большим разочарованием для всех, кто интересуется синаптической физиологией, была неспособность выяснить природу любого химического трансмиттера в нервной системе млекопитающих, кроме ацетилхолина… Несмотря на значительные усилия, мы находимся в совершенном неведении относительно химического трансмиттера в первичных сенсорных афферентных волокнах[298] и как пресинаптических, так и постсинаптических тормозных системах спинного мозга, не говоря уже о других областях» [22].
Разочарование Бергена вскоре развеялось, когда в течение следующего десятилетия был установлен точный режим работы нейротрансмиттеров в мозге. Был обнаружен ошеломляющий набор веществ, сгруппированных в три основных типа: аминокислоты (такие как ГАМК[299]), нейропептиды (например, окситоцин или вазопрессин) и моноамины (норадреналин, дофамин и серотонин) – наряду с первым обнаруженным нейромедиатором, ацетилхолином. Еще более удивительным открытием стало то, что оксид азота, газ, вырабатывается некоторыми нейронами, распространяется через ткани и изменяет нейрональную активность [23]. По словам продвинутого эксперта по нейромедиаторам, американского нейробиолога Соломона Снайдера, в мозге может быть до 200 различных пептидов, действующих как нейромедиаторы [24].
Слово «нейромедиатор» придумали только в 1961 году.
Одним из ключевых факторов, убедивших ученых в существовании новых нейромедиаторов, было использование флуоресценции или радиоактивности для создания изображений, которые выявили присутствие этих веществ. Жан-Клод Дюпон даже утверждал, что «именно гистохимия[300]