Хм, должна ли она? Все зависело от того, как упражнения помогали ей справиться с болью – загадка, на которую у Слука не было ответа. Она решила это выяснить, а для этого нужно оставить физиотерапевтическую клинику. Так получилось, что лучший в мире институт по изучению боли находился всего в нескольких километрах по дороге, через дамбу на острове Галвестон, в Техасском университете. Поэтому Кэтлин Слука поступила в докторантуру по анатомии и нейронаукам, с энтузиазмом взялась за работу, опубликовала множество работ и в кратчайшие сроки получила должность профессора в Университете Айовы, еще одном ведущем исследовательском учреждении. Его исторический кампус расположен на берегу реки Айова в Пентакресте – группе зданий, окружающих Старый Капитолий – здании в греческом стиле, которое когда-то было резиденцией правительства Айовы. Все это пришлось по вкусу Кэтлин Слука, и она быстро нашла себя, продолжив исследования по изучению архитектуры боли в десятках экспериментов. Но загадка физических упражнений упорно оставалась на втором плане. Пока однажды в университетский городок не забрела подающая надежды аспирантка. Ее звали Мари Хогер Бемент, она была физиотерапевтом, работающим с пациентами, страдающими хроническими болями. И она хотела изучать физические упражнения.
Девушки нашли общий язык и, имея совместный опыт работы в клинике боли, ломали голову над одним и тем же вопросом. Они знали, что при физической нагрузке мозг выделяет эндорфины – фирменные болеутоляющие средства организма, которые действуют на те же рецепторы, что и такие сильные лекарства, как морфин. Но что-то в эндорфинах не сходилось с тем, что Кэтлин Слука и Мари Хогер Бемент наблюдали у своих пациентов.
Исследования показали, что нужно усердно позаниматься, прежде чем начнут вырабатываться эндорфины [79]: нагрузка, эквивалентная 45 минутам танцевальных тренировок, целому часу бега в марафонском темпе или езде на велосипеде на скорости около 85 % от максимальной мощности.
Однако девушки наблюдали, что пациенты получают пользу от ходьбы и упражнений на коврике, интенсивность которых далека от этой. Они хотели узнать, действительно ли низкоинтенсивные упражнения помогают от боли и если да, то могут ли эндорфины быть причиной?
Они решили изучить мышей, чья генетика, сходство с физиологией человека и способность справляться с контролируемой лабораторной средой давали наибольшие шансы на получение значимого ответа. Первая задача состояла в том, чтобы повторить у мышей человеческий процесс развития хронической боли, который практически у каждого человека начинается с блаженного состояния полного ее отсутствия. Кэтлин Слука и Мари Хогер Бемент должны были знать болевой порог животных в этом состоянии.
Для этого они использовали связку нитей фон Фрея, которые, как вы помните из исследования Тима Саломонса, представляют собой нити нейлона, которые вдавливаются в кожу. Они вдавливали нейлон в заднюю лапу каждой мыши, начиная с тонких, супергибких и причиняющих мало боли нитей и переходя к более толстым, способным причинить боль. Нить с силой, достаточной для того, чтобы мышь отдернула лапу, фиксировалась как повседневный болевой порог животного.
Следующим шагом было гуманное введение животных в ужасный мир боли. Исследователи поместили каждое животное под наркоз и ввели в икроножную мышцу мыши кисло-соленую воду, повторив инъекцию через пять дней. Уколы вызывают стойкую боль без воспаления, поэтому являются хорошим аналогом того, что испытывают люди с хронической болью, но без повреждения тканей. Кэтлин Слука и Мари Хогер Бемент снова прогнали каждую мышь через тест на нити фон Фрея, и, конечно же, животные отдернули лапы, чтобы избежать боли. У мышей наблюдалась механическая гипералгезия – усиление боли от резкого укола.
Теперь настало время двигаться. По имеющимся данным, мыши способны развивать скорость до 13 км/ч. В течение пяти дней их заставляли запрыгивать на беговое колесо, вращающееся со скоростью треть километра в час, по 15–30 минут в день. Результаты были мгновенными и поразительными. Спустя несколько минут после схода с беговой дорожки в первый день болевой порог мышей вернулся к нормальному уровню [80], и, когда две исследовательницы в течение последующих пяти дней усердно применяли нити фон Фрея, общий эффект сохранился. Это было подтверждением всего того, что они наблюдали в клинике. Низкоинтенсивные физические нагрузки избавили мышей от боли. Но как?
Чтобы выяснить это, Кэтлин Слука и Мари Хогер Бемент обратили особое внимание на одну группу мышей. Перед каждой дневной прогулкой они вводили в их мохнатые животики налоксон. «Этот препарат я вводила сотни раз за годы работы в отделении скорой помощи, в основном людям с передозировкой героина. Эффект от его применения потрясающий. Человек, который уже посинел и не дышит, приходит в себя за считаные секунды». Налоксон останавливает присоединение героина к опиоидным рецепторам, и точно так же он действует на эндорфины, блокируя эффект хорошего самочувствия. Как вели себя мыши, получавшие налоксон, после занятий на беговой дорожке? Ужасно. Поскольку эндорфины у них были нейтрализованы, физические упражнения не давали практически никакого обезболивающего эффекта. Эта пара сделала важное открытие в исследовании боли.
Низкоинтенсивные физические упражнения не только помогали справиться с болью, но и, по крайней мере частично, включали эндорфины.
Мари Хогер Бемент получила докторскую степень и перешла в новую лабораторию, а Кэтлин Слука продолжила свои исследования, постоянно накапливая внушительный список публикаций. Затем в 2011 году произошло нечто странное. Слука пыталась получить данные по обычному вопросу: как далеко пробегут мыши после травмы икры? Сначала нужно было приучить мышей к бегу на колесе, поэтому она попросила своего научного сотрудника, женщину по имени Линн Расмуссен, дать им пять дней свободного бега, при этом колесо было подключено к счетчику, который подсчитывал их пробег. По окончании пятидневного периода Расмуссен ввела в икроножные мышцы испытуемых кисло-соленую воду, чтобы вызвать у них гипералгезию – аналог хронической боли. Но что-то было не так. «Я попросила Линн проследить за ходом эксперимента и посмотреть, что произойдет. Но у животных не развилась гипералгезия. У них ничего не изменилось, – продолжает Кэтлин Слука. – Я подумала: „О, что же происходит? Ладно, это странно. Повторим еще раз“». Линн Расмуссен повторила эксперимент. И еще раз. Каждый раз результат был одинаковым. Мыши не испытывали хронической боли от инъекций. Слука безошибочно вызывала эту модель боли у сотен грызунов. Почему же она не появилась сейчас?
На одной из картин у Кэтлин Слука изображена куча помпонов [81]: фиолетовых, синих, зеленых и золотых, больших и маленьких – аморфное скопление, которое пытаются собрать две тонкие черные руки, как будто кто-то купил эти помпоны для производства шапочек и случайно уронил свой груз, возвращаясь из галантерейного магазина. Слука, конечно, рисует биологию, и это не ремесленные принадлежности, а клетки иммунной системы. Одна из таких клеток попала в поле ее зрения в загадке мышей, устойчивых к боли. Она называется «макрофаг». «Есть резидентные макрофаги, которые находятся в мышцах. Они сидят там, контролируют микросреду, и это нормальное явление, – говорит Кэтлин Слука. – Если мышца повреждается, макрофаги начинают руководить восстановительными операциями». При этом, спрашивала себя Слука, могут ли они стать фактором, влияющим на возникновение боли?
Макрофаги, как она знала, реагируют на бугристые, шарообразные клетки, называемые липосомами, словно моряки на сирен. Макрофаги просто не могут удержаться – они должны проглотить липосомы, но, словно совершая невольное самоубийство, макрофаги при этом быстро погибают. [82] Кэтлин Слука ввела липосомы в тельца мышей, чтобы уничтожить все макрофаги, и обнаружила, что, когда мыши получили инъекцию кисло-соленой воды, они совсем не испытывали боли. Макрофаги должны были что-то делать, чтобы вызвать болевую реакцию. Но что?
Кэтлин Слука знала, что ответ на этот вопрос может решить проблему, которая мучает каждого врача-терапевта. Ведь в то время как многие пациенты с хроническими болями улучшают свое состояние с помощью физических упражнений, у других пациентов все совсем наоборот. А некоторым даже становится хуже. Слука должна была смоделировать на животных имитацию опыта этой последней группы – особенно тех несчастных пациентов с хронической болью, у которых боль усиливалась уже после одного сеанса упражнений. Поэтому Слука поиграла с составом инъекции, сделав ее чуть менее кислой [83]: сама по себе она не вызывала болезненных ощущений. Затем Слука добавила эквивалент серьезного утомляющего упражнения. Одних животных она заставляла бегать в колесе в течение часа, а других стимулировала электрическим током: включала на шесть минут, выключала на шесть минут. Как и у ее бывших пациентов, у животных развивалась боль от одной тренировки. Теперь Кэтлин Слука начала серию экспериментов, чтобы понять причину, руководствуясь фундаментальными представлениями о биологии физических упражнений.
Допустим, вы выходите на пробежку. Мышцы ног начинают усиленно работать, всасывая кислород, который, смешиваясь с глюкозой, образует АТФ – эквивалент энергетического батончика для клеток организма. Продолжайте бегать, и ваши мышцы перейдут в анаэробное состояние, сжигая глюкозу в отсутствие кислорода, запасы которого иссякли. В результате в мышцах накапливается лактат, молочная кислота – «враг бегуна», вызывающий жжение в ногах, – и создается более кислая среда.
Где же здесь макрофаги? Оказывается, макрофаги очень чувствительны к тем веществам, которые вырабатываются мышцами при интенсивных тренировках: АТФ и лактату. Экстраординарный результат исследования, которое выполнила Кэтлин Слука, заключается в том, что макрофаги реагируют на эти продукты выработкой провоспалительных цитокинов, которые раздражают ноцицепторы мышц. Утомляющая физическая нагрузка побуждала макрофаги выплевывать белки, вызывающие боль.