У человека наблюдают и две другие трисомии. Обе связаны с гораздо более серьезными заболеваниями, чем синдром Дауна. Причиной синдрома Эдвардса является трисомия хромосомы 18. Эта болезнь затрагивает 1 из 3 тысяч новорожденных. Примерно три четверти эмбрионов с трисомией 18 погибают еще в материнской утробе. Среди детей, которые все-таки рождаются на свет, примерно 90% умирают в течение первого же года жизни из-за сердечно-сосудистых дефектов. В утробе эмбрион растет очень медленно, приходит в наш мир с недостаточным весом, у таких детей сравнительно небольшие размеры головы, нижней челюсти и рта, а кроме того, целый спектр других мультисистемных проблем, в том числе и ярко выраженная неспособность к обучению29.
Самое редкое из таких заболеваний — синдром Патау, или трисомия 13. Синдром затрагивает одного из 7 тысяч живых новорожденных. Родившиеся с этим заболеванием имеют серьезные аномалии развития и редко живут больше года. Болезнь поражает целый ряд органов и систем, в том числе сердце и почки. Часто встречается резко выраженное искажение формы черепа. Неспособность к обучению имеет очень острый характер30.
Примечательно, что наличие лишней хромосомы при зачатии приводит затем к очевидным проблемам в развитии. В случае каждой из перечисленных трисомий уже с момента рождения младенца ясно, что у ребенка серьезные проблемы. (Собственно, благодаря дородовой диагностике большинство эмбрионов, пораженных этими недугами, выявляются еще во время беременности.) Это лишний раз подтверждает, что обладание нужным количеством хромосом жизненно важно для осуществления тонко скоординированного процесса развития.
Невольно задаешься вопросом, есть ли что-нибудь необычное в хромосомах 13, 18 и 21. Может быть, у них какие-то особые центромеры, вследствие чего эти хромосомы более подвержены неравному распределению при образовании яйцеклеток и сперматозоидов? А может быть, трисомии других хромосом тоже случаются, просто они не вызывают клинических эффектов, так что нам не приходит в голову отыскивать такие трисомии?
Тут мы имеем дело с удивительно распространенной научной ловушкой: мы обращаем внимание на то, что видим, а не на то, чего не видим. Мы наблюдаем младенцев с врожденной трисомией хромосом 13, 18 или 21, поскольку такие трисомии относительно безвредны (как бы дико это ни звучало). Эти три хромосомы относятся к числу самых маленьких, и каждая из них содержит сравнительно небольшое число генов. Обычно чем крупнее хромосома, тем больше в ней генов. Так что мы не наблюдаем трисомию хромосомы 1, вероятно, просто из-за ее размеров. Хромосома 1 — очень крупная, генов в ней много. Если яйцеклетка сольется со сперматозоидом, образовав зиготу с тремя копиями хромосомы 1, это приведет к сверхэкспрессии такого огромного количества генов, что функционирование клетки нарушится катастрофическим образом, и эмбрион погибнет уже на самой ранней стадии своего развития. Вероятно, это происходит еще до того, как женщина узнаёт о том, что беременна.
У женщин от 25 до 40 лет успешность оплодотворения in vitro при помощи донорских яйцеклеток не зависит от возраста31. Однако вероятность того, что женщина забеременеет естественным путем, начинает снижаться примерно после двадцатипятилетнего возраста. Это различие позволяет предположить, что возраст матери существенно влияет на ее яйцеклетки и меньше — на матку. Мы уже знаем из исследований синдрома Дауна, что возраст матери играет роль в распределении хромосом по яйцеклеткам. Так что не будет особой натяжкой такая гипотеза: уменьшение вероятности забеременеть примерно после двадцатипятилетнего возраста отчасти может объясняться неполадками на самых ранних стадиях развития эмбриона, вызванными неправильным функционированием центромер и появлением яйцеклеток с катастрофически неправильным распределением крупных хромосом.
Глава 7. Рисование мусором
С 2011 по 2012 год в Великобритании появилось на свет 813 тысяч 200 детей1. Используя данные о заболеваемости из предыдущей главы, можно предположить, что примерно 1200 из них родились с синдромом Дауна, около 270 — с синдромом Эдвардса и чуть меньше 120 — с синдром Патау. Это совсем небольшое число кроваток в огромных яслях, где живут больше трех четвертей миллиона детей. Трудно ожидать, что у обладателей избытка хромосом будет высокий уровень выживаемости.
Но удивительное дело — примерно половина детей, рожденных в этот период (свыше 400 тысяч младенцев), появились на свет с одной лишней хромосомой. Да-да, такая особенность отличает каждого второго из нас. Более того, эта лишняя хромосома — не какой-то крошечный генетический реликт. Это довольно-таки здоровенная хромосома. Как такое может быть? Ведь лишняя копия очень маленькой хромосомы способна вызвать тяжелейшие заболевания вроде синдромов Эдвардса или Патау?
Имя виновника — X-хромосома. Она не причиняет вреда благодаря процессу, в котором главную роль играет мусорная ДНК. Но прежде чем разобраться, как происходит такая защита, разберемся в том, что представляет собой X-хромосома.
Обычно хромосомы в клетках очень длинны и волокнисты. Их трудно отличить друг от друга. В оптическом микроскопе они выглядят как клубок спутанной шерсти. Но когда клетка готовится к делению, хромосомы отделяются друг от друга, становятся весьма структурированными и компактными. Зная правильные методики, можно выделить их из ядра, пометить специальными веществами и затем изучить каждую под микроскопом. На этой стадии хромосомы больше похожи на отдельные мотки шерсти для вышивания, а центромера напоминает бумажную трубочку, которая удерживает их на месте.
Анализируя снимки полного набора хромосом человеческой клетки, ученые сумели идентифицировать каждую отдельную хромосому. Они в буквальном смысле использовали процедуру «скопировать и вставить» для отдельных изображений хромосом, чтобы расположить их в нужном порядке. Именно так специалисты выявили причины синдромов Дауна, Эдвардса и Патау — анализировали хромосомы, взятые у больных детей.
Но перед тем, как стали ясны проблемы, лежащие в основе этих серьезных заболеваний, исследователи открыли основные принципы организации нашего генетического материала. Они показали, что нормальное количество хромосом в человеческой клетке равно 46. Исключения — яйцеклетки и сперматозоиды: в них по 23 хромосомы. Наши хромосомы собраны в пары. В каждой паре одну хромосому мы наследуем от матери, одну — от отца. Иными словами, мы получаем одну копию хромосомы 1 от матери и одну копию хромосомы 1 от отца. То же самое верно для хромосомы 2 и для всех остальных. Постойте, для всех ли?
На самом деле это верно для хромосом под номерами с 1 по 22. Их называют аутосомами. Глядя лишь на аутосомы клетки, нельзя определить, кому она принадлежит — самцу или самке. Однако это тут же становится понятно, если посмотреть на последнюю оставшуюся пару хромосом. Такие хромосомы называются половыми. У женщин две идентичные половые хромосомы крупного размера, именуемые X-хромосомами. У мужчин одна X-хромосома и одна очень маленькая хромосома, именуемая Y-хромосомой. (См. рис. 7.1.)
Рис. 7.1. Стандартные кариотипы, женский и мужской, показывают все хромосомы, имеющиеся в клетке. Вверху: женский кариотип, внизу: мужской. Единственное отличие — в последней паре хромосом. У женщин две крупные X-хромосомы. У мужчин одна крупная X-хромосома и одна маленькая Y-хромосома. (Wessex Regional Genetics Centre, Wellcome Images).
Несмотря на свои небольшие размеры, Y-хромосома оказывает огромное влияние на организм. Именно она определяет пол развивающегося эмбриона. В этой хромосоме содержится небольшое число генов, но они играют важнейшую роль в задании половой принадлежности. Собственно, половую принадлежность главным образом контролирует всего один ген[17],2: он запускает создание семенников. А это, в свою очередь, побуждает организм вырабатывать гормон тестостерон, что и приводит к маскулинизации эмбриона. Любопытно: как показало одно недавнее исследование, этого гена и еще одного гена вполне достаточно не только для создания мышей-самцов, но и для того, чтобы они вырабатывали работоспособную сперму и становились отцами мышат3.
Напротив, X-хромосома обладает большими размерами и содержит свыше 1000 генов4. Это может порождать проблемы. У мужских особей всего одна копия X-хромосомы, а значит, всего одна копия каждого из ее генов. Однако у самок эти цифры вдвое больше. Так что теоретически самки могли бы вырабатывать вдвое больше продуктов, кодируемых X-хромосомой, чем самцы. Трисомные заболевания, описанные в главе 6, показывают, что даже 50%-ный рост экспрессии генов одной маленькой хромосомы чрезвычайно вредит процессам развития организма. Каким же образом женский организм справляется со 100%-ным (по сравнению с мужскими особями) ростом экспрессии более 1000 генов?
У женщин есть выключатель
Дело в том, что женскому организму и не нужно с ним справляться. В клетках женщин экспрессия белков, кодируемых X-хромосомой, не отличается по своему уровню от аналогичной экспрессии в клетках мужчин. Женский организм достигает этого при помощи остроумного механизма, отключающего одну X-хромосому в каждой клетке. Этот механизм называется X-инактивацией (инактивацией X-хромосомы). Он играет важнейшую роль в человеческой жизни. Кроме того, этот процесс открыл для нас новые, совершенно неожиданные области биологии, где до сих пор ведутся активные исследования.
Вот одно из наиболее странных открытий, которые ученые совершили на этом пути. Оказывается, наши клетки умеют сами определять количество X-хромосом. В мужских клетках содержится по одной X-хромосоме и по одной Y-хромосоме, и они никогда не инактивируют свою единственную X-хромосому. Однако иногда мужские особи рождаются с двумя X-хромосомами и одной Y-хромосомой. Они все равно являются мужскими, так как за маскулинизацию отвечает Y-хромосома. Однако их клетки инактивируют лишнюю X-хромосому — точно так же, как поступают со своей второй X-хромосомой женские клетки.