Рис. 10.3. Обычно мы наследуем одну копию хромосомы 15 по материнской линии, а одну — по отцовской. Если обе копии наследуются по материнской линии, у ребенка возникает синдром Прадера-Вилли. То же самое происходит, если копия хромосомы 15, наследуемая от отца, утратила импринтированный участок, несущий в себе отцовскую картину эпигенетических модификаций. В сущности, к синдрому Прадера-Вилли приводит нехватка отцовски-специфической информации. Синдром Ангельмана обусловлен дефектом того же самого участка хромосомы 15, но в данном случае заболевание вызвано нехваткой матерински-специфической информации.
Из всего этого можно сделать далеко идущие выводы. Итак, одна из зон мусорной ДНК (область, контролирующая импринтинг) управляет экспрессией фрагмента мусорной ДНК, который, в свою очередь, кодирует длинную некодирующую РНК. Эта длинная некодирующая РНК, в свою очередь, оказывает определяющее воздействие на регуляцию экспрессии гена, который кодирует целый набор некодирующих РНК. А роль этих некодирующих РНК — в том, чтобы осуществлять регуляцию других РНК, не кодирующих белки. Зная обо всем этом, как-то трудно утверждать, будто мусорная ДНК не обладает никакой функцией.
Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана — не единственные заболевания человека, при которых дефекты импринтинга приводят к аномалиям в росте и развитии, а также к ряду других сопутствующих проблем — например, сложностям при обучении. Еще одна взаимосвязанная пара болезней — синдром Сильвера-Рассела24 (проявляется как карликовость) и синдром Беквита-Видемана25 (проявляется как гигантизм). Для некоторых пациентов причиной болезни (той или другой) становятся «родительские» неполадки на одном и том же участке хромосомы 11. Этот импринтинговый локус устроен особенно сложно. Здесь задействовано множество генов и больше одной ОКИ.
Схожие взаимосвязи можно выявить и на других хромосомах. Дети, наследующие обе копии хромосомы 14 от матери, страдают задержкой роста в пренатальный и постнатальный период, однако позже у них развивается ожирение26. Но если обе копии хромосомы 14 ребенок получает от отца, развивается ненормально большая плацента, и дитя появляется на свет с самыми разными проблемами, в том числе с дефектами брюшной стенки27,28.
У большинства этих заболеваний есть столь же редкие разновидности, возникающие из-за эпигенетических погрешностей. Небольшое количество пациентов наследует правильную ДНК от нужного родителя. Эта ДНК не является мутантной. И тем не менее у пациентов возникает импринтинговое заболевание. В этих редких ситуациях обычно нарушаются процессы закрепления и поддержания импринтинга в зиготе и на ранних стадиях развития, что может приводить к неправильному метилированию (или неправильному неметилированию) ОКИ. В результате эта ОКИ отключается или включается тогда, когда не должна этого делать. Вот еще одно подтверждение того, какую важную роль играет общение между мусорной ДНК и эпигенетической аппаратурой.
Влияние катастрофического события
В 1978 году родилась девочка по имени Луиза Браун. Увидев ее, вы бы решили, что это самый обыкновенный ребенок. Несомненно, родители считали ее самым необыкновенным ребенком в мире. Да и какие родители не думают так о своих детях? Однако в данном случае супруги Браун были правы. О рождении их дочери возвещали первые полосы газет всего мира. Дело в том, что она стала первым «ребенком из пробирки».
Яйцеклетку ее матери оплодотворил сперматозоид ее отца не в обычных условиях, а в лабораторной чашке. Затем эту яйцеклетку вновь поместили в утробу матери. Такой процедурой воспользовались из-за того, что фаллопиевы трубы миссис Браун оказались заблокированными, и она не могла зачать дитя естественным путем. Успешное появление на свет Луизы Браун открыло новую эру в лечении бесплодия. По оценкам специалистов, с тех пор более 5 миллионов детей родились благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям29.
Некоторые заявляли, что применение вспомогательных репродуктивных технологий может повысить распространенность импринтинговых заболеваний, особенно синдромов Беквита-Видемана, Сильвера-Рассела и Ангельмана. Такая озабоченность возникла из-за того, что эмбрионы при этом выращиваются в лаборатории как раз в тот определяющий период, когда складывается картина импринтинга. Как ни странно, мы до сих пор не знаем, действительно ли это такая большая проблема. Позвольте, ведь эти 5 миллионов детей — отличная база для анализа? Однако не следует забывать, что болезни, связанные с импринтингом, встречаются редко: при обычных родах — в одном из нескольких тысяч или даже десятков тысяч случаев. При анализе столь редких событий статистические данные легко интерпретировать неверно.
Помните «Конкорд», одну из всего-навсего двух моделей сверхзвуковых самолетов, когда-либо обслуживавших коммерческие рейсы? Не одно десятилетие «Конкорд» считался самым безопасным самолетом в мире, поскольку с ним никогда не случалось авиакатастроф со смертельным исходом. Но после трагического инцидента в парижском аэропорту «Шарль де Голль» в 2000 году, когда погибло 109 пассажиров и членов экипажа, он стал, статистически выражаясь, одним из самых небезопасных самолетов в мире. Разумеется, это произошло лишь из-за того, что «Конкорд» совершал полеты гораздо реже, чем большинство авиалайнеров, и количество перевозимых пассажиров также оказывалось малым (внутренняя часть этого самолета отличалась неожиданно миниатюрными размерами). А следовательно, одно-единственное событие смогло оказать колоссальное влияние на статистические данные, подсчитываемые слишком прямолинейно, без учета многих обстоятельств.
То же самое и с импринтинговыми заболеваниями. Если в обычных условиях вы ожидаете увидеть 50 случаев болезни на каждые 6 миллионов родившихся младенцев, как вы интерпретируете 55 случаев среди рожденных при посредстве вспомогательных репродуктивных технологий? Привело ли к этому десятипроцентному росту заболеваемости дополнительное медицинское вмешательство? А может, это просто статистический шум?[31] Следует также иметь в виду, что бесплодие само по себе способно вызывать некоторое усиление импринтинговых проблем, и применение вспомогательных репродуктивных технологий лишь их выявляет. Вполне возможно, что для сперматозоидов или яйцеклеток людей с пониженной фертильностью выше вероятность импринтинговых дефектов. Однако не исключено, что такие дефекты удалось выявить только из-за того, что эти люди смогли обзавестись потомством благодаря современным медицинским технологиям. В прошлом они бы вообще не смогли иметь детей, так что мы и не увидели бы воздействий, которые оказывает на потомство этот дефект импринтинга30. Вот вам одна из запутанных ситуаций в биологии, когда восприятие видимой нами картины может искажаться из-за явлений, не попадающих в поле нашего зрения.
Глава 11. Особое задание для мусора
Вполне возможно, что самая чудесная и притягательная особенность биологии — ее замечательная непоследовательность. Биологические системы возникали и эволюционировали потрясающе изобретательными путями, узурпируя существующие процессы, при малейшей возможности переориентируя их на выполнение других, совершенно новых задач. А значит, почти всякий раз, когда нам кажется, будто мы нащупали в природе какую-то стойкую тему, обнаруживаются исключения из правил. Более того, иногда вообще очень трудно разобраться, где норма, а где отклонение.
Возьмем мусорную ДНК и молекулы РНК, не кодирующие белки. Почти все, о чем мы говорили до сих пор, вроде бы позволяет нам вывести примерно такую гипотезу:
Когда мусорная ДНК кодирует РНК, не кодирующую белок (то есть мусорную РНК), эта РНК служит лишь своего рода подпоркой, направляющей деятельность белков в определенные участки генома.
Эта гипотеза наверняка должна согласовываться с теми ролями, которые играют в организме длинные некодирующие РНК. Они работают как застежка-липучка, расположенная между эпигенетическими белками и ДНК или гистонами. Такие белки часто действуют в комплексе, причем как минимум одним из членов комплекса зачастую оказывается фермент, то есть белок, ускоряющий химическую реакцию. Это может быть реакция, пристраивающая эпигенетические модификации к ДНК или гистонам (либо убирающая такие модификации) — или же добавляющая еще одно нуклеотидное основание к растущей молекуле информационной РНК.
Во всех этих ситуациях белок — своего рода глагол в молекулярном предложении. Это молекула действия.
При всей привлекательности такой модели у нее имеется один обидный недостаток. Встречается ситуация, где все роли перевернуты. В этой обратной ситуации белки относительно молчаливы, а вот мусорная РНК сама действует как фермент, вызывая химические изменения в другой молекуле.
Звучит странно. Есть даже искушение предположить, что это просто единичное исключение, редкая причуда природы. Пусть так. Но это, знаете ли, весьма примечательное исключение: молекулы мусорной РНК, обладающие такой функцией, составляют примерно 80% от всех молекул РНК, находящихся в клетке человека в любой момент времени1. Мы уже не одно десятилетие знаем о существовании этих необычных РНК. Тем удивительнее, что мы до сих пор придерживались столь белкоцентрического взгляда на наш геномный ландшафт.
Молекулы РНК, наделенные этой странной функцией, называются рибосомными РНК, или рРНК. Нетрудно догадаться, что в основном они располагаются в клеточных структурах, именуемых рибосомами. Эти структуры находятся не в ядре, а в цитоплазме. Рибосомы — структуры, где информация, содержащаяся в молекулах информационной РНК, конвертируется в связанные друг с другом цепочки аминокислот, в результате чего и синтезируются белковые молекулы. Если вспомнить нашу аналогию с вязанием, которую мы использовали в первых двух главах книги, рибосомы — это все те дамы-вязальщицы, которые превращают информацию, напечатанную на бумаге, в теплые носки и теплые перчатки для бойцов, сражающихся где-то за морем