Биоэлектричество в рождении и смерти
В нашем теле триллионы, триллионы и триллионы клеток… гены в носу, гены в глазах, гены во рту, гены в бровях, что означает, что клетки во всех этих тканях должны быть одинаковыми. Почему же они делают столько разных вещей?
На заре XXI века мы начали подозревать, что сигналы, передающиеся с движением ионов, служат далеко не только для репарации повреждений. Постепенно отмирает старая идея о том, что лишь нейроны посылают сигналы, ответственные за коммуникацию в теле, и возникает новая концепция, согласно которой, возможно, все клетки посылают и принимают электрические сигналы. Те самые физиологические поля, которые отвечают за заживление ран, вполне может быть, также участвуют в формировании нашего тела с нуля в соответствии с удивительно устойчивой моделью и, кроме того, играют важнейшую роль в распространении рака. Понимание этого электрического языка может способствовать поиску ответов на самые важные вопросы и решению самых сложных проблем: от того, как мы возникаем, до того, как мы исчезаем.
Глава 7В начале: электричество, которое нас создает и восстанавливает
Палец Шредингера
За последние десять лет в выступлениях и публикациях Майкла Левина часто появлялось изящное изображение маленькой белой мышки, сидящей на задних лапах. Загадочное выражение ее мордочки можно сравнить только с улыбкой Моны Лизы[294]. Еще одна тайна – ее левая передняя лапа, заключенная в небольшую коробочку. Неизвестно, сколько на этой лапе пальцев – может быть, пять, а может, четыре.
В лаборатории Левина в Университете Тафтса живет несколько настоящих мышей, и каждая имеет на лапе такую маленькую коробочку. У всех мышей ампутировано по одному пальцу. Коробочку, которую называют биореактором, надевают на культю вместе с запатентованным устройством, позволяющим передавать электрические сигналы в оставшиеся ткани. Быть может, в одной из этих коробочек уже вновь содержится полный набор из пяти пальцев. Результатов пока нет, но может так случиться, что этот “палец Шредингера”[295] изменит будущее целого научного направления.
Термин “регенеративная медицина” возник лишь около тридцати лет назад; он описывает одновременно целую группу методов, с помощью которых исследователи пытаются восстановить функции, утерянные в результате травмы или старения[296]. Эта дисциплина, как монстр Франкенштейна, сформировалась из разрозненных исследований в области имплантационной и трансплантационной медицины, протезирования и тканевой инженерии. Объединяло эти исследования открытие стволовых клеток и их невероятных возможностей.
Мы так часто слышим о стволовых клетках именно из-за их уникальной способности превращаться в клетки разных типов. Эти клетки – как дети: поначалу бесконечно пластичные, но по мере созревания и приобретения окончательной формы они обзаводятся специфическими функциями взрослых клеток, становясь, например, клетками нервной или костной ткани. На стадии трехдневной или пятидневной бластоцисты организм состоит исключительно из стволовых клеток (на этой стадии развития их примерно сто пятьдесят). Но к моменту взросления мы почти полностью их утрачиваем, а те немногие, которые остаются, в основном формируются в костном мозге.
Когда в 1998 году у нас появилась возможность выделять эти волшебные клетки из человеческих эмбрионов и в лабораторных условиях превращать фактически в любые другие, появилась идея использовать их для репарации или замены любого органа или части тела взамен металла, пластика или донорских органов, как делали раньше, сталкиваясь с необходимостью подавления иммунной системы организма. При старении, повреждении или болезни клеток печени, суставов, сердца, почек, глаз и всего, чего хотите, стволовые клетки могут заменить их новыми[297].
Несмотря на полемику (многим не нравится идея использовать в медицинских целях зародышевые ткани) и появление новых возможностей (выясняется, что в теле взрослого человека есть и другие клетки, которые можно использовать для решения тех же задач!), пресса не перестает рассказывать нам о стволовых клетках. Стволовые клетки будут излечивать от неврологических расстройств. Помогут от боли в пояснице. Короче, спасут от всего на свете. Настоящее биологическое чудо.
Однако вопреки настойчивым заявлениям, которые мы слышим на протяжении тридцати лет, большинство из этих задач все еще остаются нерешенными. “Нет такого повреждения, такой болезни или чего-то такого, где стволовые клетки помогали бы лучше, чем другие способы лечения, даже по прошествии стольких лет”, – комментирует Стивен Бэдилек, руководитель Института регенеративной медицины Макгоуэна в Питтсбурге. И поэтому Левин проверяет совсем другой подход. Вместо того чтобы пытаться тонко управлять невероятно сложной системой молекулярных химических взаимодействий в процессе построения части тела из отдельных клеток, он бьется над тем, чтобы включить биоэлектрические переключатели, которые сформировали тело мыши (со всеми пальцами) изначально. Он ставит на то, что способность вернуть утраченное в результате повреждения или болезни не записана в генах, а контролируется электрическими сигналами, с помощью которых тело сообщает самому себе данные о своей форме. Если мы поймем этот код, мы сможем заставить природу отстроить тело заново. Первые указания на существование таких электрических переключателей появились уже около столетия назад, задолго до того, как мы узнали, зачем они нужны.
Искра жизни
Если бы Гарольд Сакстон Бёрр проводил свои эксперименты в наши дни, его бы немедленно обвинили в харассменте. Но в 1930-е годы было вполне допустимо, что директор лаборатории Йельского университета просил работавших в лаборатории женщин ежедневно измерять напряжение своего тела и строить график в зависимости от дня менструального цикла.
Бёрр всю жизнь проработал на медицинском факультете Йельского университета, и его многочисленные статьи оставили заметный след в науке середины XX века. Цель его жизни заключалась в том, чтобы понять, все ли биологические системы обладают электрическими свойствами, и если да, то почему. В попытках создать полный каталог биологической электрической активности он в течение тридцати лет подводил провода ко всему – от бактерий до деревьев и женщин, измеряя и зарисовывая слабые поля, которые они производили. Когда Бёрр начал претворять свой проект в жизнь, уже широко использовались методы ЭМГ (электромиография – для исследований мышц) и ЭКГ (электрокардиография – для исследований сердца). Но его не интересовали эти громкие и очевидные ритмы. На фоне этих шумов он идентифицировал другой сигнал – слабенький электрический профиль, который никогда не усиливался и никогда не ослабевал, а просто был. Бёрр хотел узнать больше. Для начала, чтобы зафиксировать этот сигнал, он провел три года за разработкой настолько чувствительного милливольтметра, что сердцебиения, которые пытался зарегистрировать Август Уоллер, воспринимались с его помощью как ружейные выстрелы[298].
В ходе этих первых исследований он попросил подключиться к считыванию напряжения работавших в лаборатории мужчин. Два электрода помещали в сосуды с раствором электролитов, и сотрудники опускали в каждый из них по указательному пальцу обеих рук, чтобы замерить различие между напряжением на двух пальцах: это напоминало опыт Кена Робинсона с демонстрацией раневого тока, но только в данном случае никто ничего себе не резал. И все-таки сверхчувствительный вольтметр Бёрра обнаруживал разницу. “Сразу становилось ясно, что между двумя пальцами есть градиент напряжения”, – писал он[299]. Он понял, что этот постоянный электрический ток указывал на то, что каждый человек имеет какую-то электрическую поляризацию: одна часть нашего тела заряжена отрицательно, другая – положительно. Бёрр назвал это “электродинамическим полем”, или L-полем. Так впервые было доказано, что люди – тоже своего рода батарейки.
Чтобы удостовериться в наличии сигнала, Бёрр с коллегами повторили эксперимент десять раз (с вариациями, чтобы избежать ошибочной интерпретации). Удовлетворившись, они начали более глубокие исследования. Мужчин просили проводить измерения ежедневно на протяжении нескольких недель и месяцев. Проанализировав результаты, Бёрр понял, что может составить спектр силы поля разных мужчин. У одних градиент напряжения всегда был высоким – до 10 милливольт, тогда как у других он находился лишь на уровне двух, но поле каждого конкретного мужчины почти не менялось день ото дня.
Тогда Бёрр задумался об измерении поля женщин. Может быть, их электрический профиль окажется более вариабельным? Он попросил включиться в эксперимент сотрудниц своей лаборатории[300]. И действительно, “к удивлению, мы обнаружили, что один раз в месяц на протяжении двадцати четырех часов наблюдалось сильное повышение напряжения”. И это приблизительно совпадало (“по данным персональных записей женщин”) с серединой менструального цикла, что указывало на возможную связь с овуляцией.
Даже в 1930-е годы на этом предел допустимого в экспериментах такого рода на женщинах кончался, так что Бёрр стал проверять свою гипотезу дальше на кроликах. Овуляция у кроликов предсказуема: простимулируйте шейку матки, и через девять часов произойдет высвобождение яйцеклетки. Исследователи проделали малоприятный эксперимент по считыванию напряжения на яичниках крольчих, наблюдая за ходом овуляции напрямую, вскрывая брюшную полость и извлекая фаллопиевы трубы[301]. “К нашей радости, момент разрыва фолликула и выхода яйцеклетки сопровождался резким изменением градиента напряжения на регистрирующем устройстве”, – записал Бёрр. “Эксперимент был проделан достаточное количество раз, чтобы стало абсолютно ясно, что изменение электрического тока коррелирует с овуляцией”[302].
Попытки воспроизвести такой эксперимент на живой женщине были совершенно исключены. Однако Бёрр нашел очень близкое приближение: одной молодой женщине проводили диагностическую хирургическую операцию. Она согласилась на проведение исследования, и пока она на протяжении пятидесяти шести часов ждала начала операции, ее электрическое поле непрерывно измеряли с помощью записывающего гальванометра. Бёрр закрепил один электрод снаружи в центре брюшной стенки, а другой внутри – у стенки влагалища около шейки матки – и наблюдал за изменениями напряжения между двумя электродами. Когда записывающее устройство зафиксировало такой же резкий пик напряжения, который Бёрр наблюдал у кроликов, пациентку немедленно увезли в операционную на лапаротомию[303]. После планового удаления яичника при ближайшем рассмотрении в нем обнаружили только что разорвавшийся фолликул – признак овуляции.
По мнению Бёрра, это было очевидным подтверждением, что данные для кроликов справедливы и для людей[304]. Он выполнил еще несколько исследований в том же ключе[305] и вскоре привлек внимание журнала Time, сообщившего в 1937 году об “электрическом устройстве, за которое его создатель доктор Бёрр может быть удостоен Нобелевской премии”[306]. Журналист описал устройство очень детально: “В коробочке небольшого размера, которую можно носить с собой, находятся четыре батарейки разных типов, маленький гальванометр, две вакуумные трубки, одиннадцать резисторов, один гридлик[307] и четыре переключателя”[308]. Бёрр предлагал поделиться схемой цепи с любым человеком, желавшим сконструировать такое устройство для личных нужд, но предупреждал журналиста, что сборку должен выполнять “только опытный механик, хорошо знакомый с устройством радиоприборов”. Однако игра стоила свеч, поскольку это сложное устройство могло делать то, чего раньше не мог делать никто: оно подсказывало, когда в яичнике женщины созреет яйцеклетка. Журналист из Time деловито разъяснял, что устройство станет незаменимым для людей, занятых планированием семьи, однако в конце статьи не преминул деликатно заметить, что “такое предвидение также может влиять на поведение женщины, которая не хочет заводить ребенка”. Сегодня мы бы выразились более прямо: устройство помогало контролировать рождаемость.
Тем временем другие ученые подтвердили результаты Бёрра в экспериментах с другими животными, в частности, выпускница Корнеллского университета, специалист по поведению животных Маргарет Альтман обнаружила такие же биоэлектрические корреляции в период течки у свиноматок и домашней птицы[309]. Все эти разрозненные данные в какой-то момент привлекли внимание известного гинеколога и специалиста по бесплодию Джона Рока, возглавлявшего гинекологическую больницу в Гарварде.
Рок подключился к исследованиям, поскольку гипотеза Бёрра вызывала некое противоречие. В то время было принято считать, что овуляция у всех женщин, как у заводных кукол, происходит точно в середине менструального цикла, за четырнадцать дней до начала месячных: тик-так, снесли яичко. Это утверждение не имело под собой достаточного научного основания. Оно базировалось на эпидемиологических данных о том, как быстро беременели жены солдат, вернувшихся домой с фронтов Первой мировой войны. Однако эти наблюдения быстро приобрели статус универсального научного знания.
Данные Бёрра показывали, что, хотя правило “овуляция в середине цикла” является достаточно хорошим приближением, месячный цикл каждой конкретной женщины может от него отклоняться, причем иногда очень значительно. Вообще говоря, из данных Бёрра следовало, что у одних женщин овуляция происходит чаще одного раза в месяц, а у других окно фертильности весьма изменчивое (разное в разные месяцы), и в результате им очень сложно забеременеть, если исходить из предположения, что пик фертильности приходится на четырнадцатый день цикла. При этом у них был весьма высокий шанс забеременеть, когда они этого не хотели.
Рок был католиком и специалистом по бесплодию, он был новатором в области замораживания спермы и применения техник оплодотворения in vitro. Не полностью совпадая во мнении с установками церкви, он был активным сторонником того, чтобы женщины могли самостоятельно контролировать репродукцию, и позднее сыграл важнейшую роль в создании первых противозачаточных таблеток и уговаривал (безуспешно) папу римского разрешить их применение[310]. Однако в конце 1930-х годов единственным хотя бы условно разрешенным католической церковью методом контроля рождаемости было следование месячному ритму, когда женщины предсказывали период наименьшей фертильности в следующем месяце на основании предыдущих периодов (это требовало железной веры в то, что прошлые достижения гарантируют будущий результат). Рок руководил клиникой, в которой обучал этому своих пациенток.
Однако такой метод работает только в том случае, если овуляция у женщины происходит с регулярными интервалами. Если же овуляция происходит на двадцать первый день цикла, а женщина воздерживается от сексуального контакта в середине цикла, неожиданно в семье могут появиться новые маленькие католики. Узнав о результатах Бёрра, Рок быстро установил в госпитале несколько измерительных устройств и выполнил исследования еще на десяти женщинах, подтвердив результаты Бёрра.
Первые наблюдения казались убедительными, но уже меньше чем через год Рок изменил свое мнение. Наблюдая множество отклонений в показаниях вольтметра, он прекратил исследования. Он счел, что Бёрр работал в неправильном направлении: невозможно представить, что овуляция происходит настолько случайным образом и так сильно отклоняется от середины менструального цикла. В последней публикации на эту тему Рок раскритиковал данные Бёрра об электрических сигналах и вернулся к точке зрения, согласно которой все отклонения были аномалией по отношению к общепринятой норме[311].
Рок был уверен в своем понимании репродуктивного аппарата женщины, но теперь мы знаем, что прав был все же Бёрр: метод ритмов не работает. Позднее выяснилось, что некоторые электрические сигналы действительно коррелируют с фертильностью. Например, непосредственно перед овуляцией в организме увеличивается концентрация ионов хлора[312]. И это настолько ярко проявляется, например, в цервикальной слизи и в слюне, что данное наблюдение легло в основу теста на овуляцию, позволяющего специфическим образом определять концентрацию этих ионов. Если исследовать эти жидкости под микроскопом, можно увидеть отложения кристаллов хлоридов, создающих рисунок в форме листьев папоротника[313]. Это однозначный признак фертильности. (Интересно, что одна из знакомых Бёрра, страдавшая от бесплодия, применила электрический метод анализа и смогла зачать ребенка; Бёрр описал этот случай в своей работе[314].)
Ранние эксперименты Бёрра, конечно, плохо вписываются в принятые ныне рамки допустимого, но проницательности ему явно было не занимать: все его теории о биоэлектричестве тела через пятьдесят лет подтвердились.
Электричество в зародыше
Кроме нескольких разрозненных попыток воспроизвести эти данные в 1930-е и 1940-е годы, никто больше не повторял опыты Бёрра с измерением напряжения при овуляции. И поэтому мы не можем со всей определенностью сказать, какой именно сигнал он регистрировал. Зато благодаря другим экспериментам, выполненным за прошедшие с тех пор почти сто лет, мы знаем, что яйцеклетки и сперматозоиды действительно являются электрогенными клетками – клетками, обладающими электрической активностью. И еще какой!
Как подтвердили бы и Бёрр, и Лайонел Джефф, изучать человеческие яйцеклетки в их естественной среде намного труднее, чем яйцеклетки морских водорослей или лягушек, которые проходят все стадии созревания вне матки. Вот почему развитие животных так часто изучали на лягушках и так редко – на людях.
Пока молодые яйцеклетки (ооциты) и сперматозоиды (сперматиды) все еще находятся соответственно в фолликулах или семенниках, они не испускают сильных электрических сигналов. Но по мере созревания электрическая активность яйцеклеток всех видов животных усиливается[315]. Перед тем как покинуть “материнский корабль”, яйцеклетка начинает энергично передавать сигналы, как будто кто-то щелкнул переключателем (сила этого сигнала является критерием для отбора лучших клеток при проведении искусственного оплодотворения[316]). Биолог с Биостанции Антона Дорна в Неаполе Элизабетта Тости обнаружила, что “включение” такого сигнала осуществляется за счет изменения типа и количества ионов, проходящих через мембрану яйцеклетки, в результате чего клетка становится сверхполяризованной.
У сперматозоидов тоже есть аналогичный электрический переключатель, который готовит их к встрече с яйцеклеткой. Исследования сперматозоидов морских ежей, проведенные в 1980-е годы, показали, что у них имеется множество калиевых и хлорных каналов, а также других стандартных “подозреваемых”, которые обычно встречаются в нейронах, и, как и в нейронах, блокировка этих каналов не позволяет сперматозоидам добраться до цели. Например, один из важнейших источников тока в человеческих сперматозоидах – это ионы кальция, которые придают сперматозоидам ускорение, как закись азота – машине, помогая им прорваться через негостеприимное пространство репродуктивных путей[317]. Перекройте кальциевые каналы – и сперматозоид будет бессмысленно ерзать на месте и никуда не продвинется (этот механизм рассматривали в качестве возможного метода контрацепции для мужчин).
Наверное, вы думаете, что у добравшегося до яйцеклетки сперматозоида лишь одна очевидная функция, но на самом деле их две. Всем нам рассказывали в школе, что сперматозоид доставляет в яйцеклетку геном мужской особи. Но чтобы это событие произошло хоть с какой-то вероятностью, сперматозоид должен сперва включить еще один электрический переключатель на мембране яйцеклетки. Этот “активатор” важен для всего дальнейшего процесса и никак не связан с геномом. Его включение отличается от включения переключателя созревания в такой же степени, как включение ночника у кровати отличается от зажигания двигателей первой ступени космического корабля. Первый контакт сперматозоида с яйцеклеткой вызывает гигантскую волну перемещения ионов кальция по всей яйцеклетке. И теперь никакой другой сперматозоид не может в нее войти, что значительно усложняет пересечение финишной прямой сперматозоиду, претендующему на “серебряную медаль”.
Процесс этот настолько последовательный, что яйцеклетка возбуждается и начинает превращаться в эмбрион, даже если исследователи вызывают ток кальция в отсутствие сперматозоида. Вот вам и непорочное зачатие!
Искусственная имитация волны кальция, которую в норме индуцирует сперматозоид, стимулирует деление яйцеклетки без сперматозоида и его генома[318]. Из этических соображений мы не можем проверить и узнать, как далеко продвигается процесс развития такого эмбриона у человека, однако у кроликов он проходит примерно треть всего пути эмбрионального развития. (Интересный факт: первое клонированное млекопитающее, овечка Долли, было получено не путем партеногенеза, но с помощью электрической активации[319].)
Вывод такой: на всех стадиях зачатия от яйцеклетки до ее оплодотворения ионные каналы и создаваемые ими токи играют фундаментальную роль в высекании искры жизни. Однако все это несопоставимо с их важнейшей ролью в определении окончательной формы нашего тела.
Инструкции по сборке одного (1) человека
В набор лего всегда вкладывают подробную поэтапную инструкцию по сборке, так что не возникает сомнений, какую деталь следует присоединять на каждой следующей стадии. Это также позволяет понять, каким образом каждая конкретная деталь встроена в общую схему модели, которую вы собираете.
Образование эмбриона во многом похоже на построение замка из кубиков лего: в замке должны быть башенки, горгульи и крепостной ров, а у нас – две ноги, два глаза и сердце. Однако, в отличие от игрушечного замка Камелот, мы не приходим в мир в коробке с изображением нашей окончательной формы, не говоря уже об инструкциях по сборке – да мы и не занимаемся сборкой сами. Вместо этого мы спокойно сидим и ждем, пока наши кубики лего организуются самостоятельно. Наши маленькие кубики лего – наши клетки – собирают себя сами. Еще удивительнее то, что, когда все идет правильно, все клетки делают все правильно примерно одним и тем же образом: все мы приобретаем форму и пропорции, характерные для нашего вида (а нарушение “ГОСТа” наглядно отражается в аномальных формах кур, лягушек, мышей и людей).
Но откуда наши самые первые клетки знают, как правильно организоваться – сформировать глаза, ноги, пальцы и все остальное в правильных местах и в правильном порядке? Кто дает им шаблон, по которому можно проверить, что все эти пальцы, плавники или клювы не слишком огромные, не слишком маленькие и имеют правильную длину? Что еще важнее – откуда они знают, когда пора остановиться?
Возможно, вы думаете, что все это записано в ДНК. Ответ неправильный. Вы можете обыскать все A, T, C и G в своем геноме, перевернуть их вверх тормашками и вытряхнуть всю мелочь из их карманов, но вы не найдете там анатомических инструкций. Вы найдете массу других инструкций: шифр для цвета волос вашего ребенка, его кожи, его глаз. Но вы не найдете никаких инструкций о количестве глаз. Нет такого гена, который отвечает за создание двух глаз. Нет генов, которые указывают: “глаза должны быть расположены в лицевой части головы”. Нет генов для правила: “две руки и две ноги, с двух сторон тела”. Невозможно определить форму тела какого-то организма только путем считывания его генома.
Но если не гены, то что же определяет форму нашего тела?
В голове Майкла Левина этот вопрос возник еще в детстве, когда он заинтересовался тем, как из яйцеклетки может получиться целый человек. Позднее, основываясь на предыдущих исследованиях Лайонела Джеффа и Гарольда Сакстона Бёрра, он начал подозревать, что те самые ионные каналы, которые Джефф обнаружил в морских водорослях, и поля, которые, как выяснил Бёрр, исходят абсолютно из всего, могут играть важную роль в формировании анатомических структур на самых первых этапах. Но с чего начать исследование такого глобального вопроса?
Так вышло, что Левину нужно было выбрать тему для диссертации на медицинском факультете Гарварда, а тогда, в начале 1990-х годов, один аспект формирования человеческого организма в матке оставался еще совершенно непонятным: как эмбрион различает левую и правую стороны? Гипотезы были, но никаких убедительных теорий. Для аспиранта это был очень заманчивый и доступный плод. И Левин принялся изучать то, каким образом клетки, не имея мозга, способны отличать левую сторону от правой. И поверьте, это вовсе не мелочь: их способность различать левую и правую стороны в процессе эмбрионального развития играет ключевую роль в нашем выживании. При взгляде на тело снаружи возникает иллюзия симметрии: два глаза, два уха, две руки и две ноги – с одинаковым расположением с двух сторон тела. Однако внутри все иначе. Вероятно, вы знаете, что сердце и желудок у нас сдвинуты влево, а с правой стороны располагаются печень, аппендикс и поджелудочная железа. Примерно у одного человека из двадцати тысяч все обстоит наоборот[320]. И в этом нет ничего страшного! Обычно у них нет никаких проблем со здоровьем (за исключением того, что к ним постоянно пристают назойливые ученые, пытаясь лучше изучить их состояние, называемое situs inversus)[321]. А вот если с “неправильной” стороны оказываются только какие-то отдельные элементы, возникают проблемы. Искажения точной внутренней асимметрии тела, особенно если дело касается тонкой сердечной проводимости, является причиной многих врожденных пороков сердца и других угрожающих жизни осложнений.
Формирование всех этих вариантов строения – нормального, перевернутого или частично измененного – долгое время оставалось интересной и нерешенной загадкой. Почему сердце формируется слева, а не справа? И откуда тело знает, что нужно развиваться именно таким образом? Никто не мог указать на какой-то конкретный молекулярный элемент, и поэтому не было обнаружено никаких генетических причин. Так или иначе, гены не могут отвечать за все. В конце концов, генетическая информация вообще не имеет пространственной составляющей. В геноме не определено различие между левой и правой стороной. Изучая старые статьи об ионных токах, Левин пришел к заключению, что в полярности клетки какую-то важную роль играет электричество. Но какую именно?
Джефф был далеко не единственным ученым, интересовавшимся этими вопросами[322]. За десятилетия исследований были обнаружены все ионы, входящие в клетки и выходящие из клеток развивающегося эмбриона каждого вида. Были идентифицированы ионные каналы, которые пропускают их через зиготу, и бластомеры, образующиеся при ее дроблении по мере ее превращения в развивающийся эмбрион. В ходе этого превращения с ионами и ионными каналами происходят удивительные вещи: все изменяется загадочным образом. Одни возникают, другие исчезают, а потом появляются вновь, и с их появлением и исчезновением появляются и исчезают электрические токи.
О важной функциональной роли этих таинственных электрических превращений свидетельствуют события, происходящие при прерывании этих токов. Остановка даже самых слабых токов ионов натрия приводит к образованию “розетки” – аномального эмбриона, “потерявшего пространственную ориентацию”, как выразилась итальянский биолог Элизабетта Тости. Она пришла к выводу, что ионные токи в процессе оплодотворения и после него играют ключевую роль в развитии эмбриона[323]. Нарушение токов калия тоже приводит к дефектам развития – и это еще одно подтверждение важнейшей роли ионов в развитии эмбриона. Однако никому не удавалось сложить все эти разрозненные фрагменты пазла в цельную картину.
С наступлением XXI века Левин уже смог заняться этой тематикой в собственной лаборатории в Институте Форсита в Гарварде[324]. Как электричество регулирует полярность клеток? Они с Кеном Робинсоном обнаружили протонный насос – еще одного “вышибалу” из тех, которых мы упоминали в третьей главе. Протоны – это ионы водорода. Эти “вышибалы” специализируются на поддержании строгого равновесия между ионами водорода и калия. В неоплодотворенной икринке лягушки протонные насосы равномерно распределены по всей поверхности клетки.
Но, проанализировав состояние этих насосов после оплодотворения, Левин и Робинсон обнаружили нечто странное: все каналы начали переползать на одну сторону клетки, где сливались в единую, плотно сбитую группу. Раньше никто ничего подобного не наблюдал. Если ионные насосы собираются на одной стороне яйцеклетки, это означает, что ионы водорода могут входить в клетку и выходить из нее только на этой стороне. В результате создается напряжение, и происходит это вскоре после оплодотворения, когда эмбрион лягушки состоит всего из четырех клеток. Может быть, это и было ответом на их вопрос?
Когда ученые подозревают, что обнаружили причинное явление такого рода, на следующем этапе они должны организовать эксперимент, который мог бы опровергнуть их гипотезу. Левин и Робинсон решили посмотреть, что будет, если не позволять протонным насосам перемещаться после оплодотворения и нарушать идеальную симметрию. С этой целью они подсаживали развивающемуся эмбриону лишние протонные насосы или калиевые каналы, чтобы нивелировать изменения их расположения, имитируя равномерное распределение в неоплодотворенной яйцеклетке. Если они были правы, это равномерное распределение должно было нарушить способность эмбриона различать левую и правую стороны. Так и вышло. В эмбрионах с дополнительными протонными насосами происходила полная путаница, и их сердце могло сформироваться как слева, так и справа. Очевидно, протонные насосы играли важнейшую роль в определении левой и правой сторон тела.
Но одновременно также происходило изменение мембранного потенциала. И это было странно. В третьей главе мы обсуждали, что передача потенциала действия по нервам осуществляется за счет изменения мембранного потенциала. Но почему изменяется мембранный потенциал в только что образовавшемся эмбрионе? Какой в этом смысл, если в эмбрионе еще нет нервов? Левин предположил, что потенциал является частью механизма, с помощью которого эмбрион разъясняет своим клеткам, в какие ткани они должны превращаться. Эту идею озвучила биолог Мина Бисселл: если во всех клетках содержатся одинаковые гены, почему одни из них делают что-то одно, а другие – что-то другое? Почему одни становятся клетками кости, а другие – клетками кожи или нервами?
Призрак лягушки
В 2003 году беспокойная Дэни Спенсер Адамс работала в должности ассистент-профессора биологии и ожидала назначения на постоянную позицию в Смит-колледже в Массачусетсе. Ее специальностью была биомеханика в биологии развития, но работа начинала ей надоедать. После нескольких бессонных ночей она решила не дожидаться назначения, а попытать силы в чем-то более интересном.
Она увидела вакансию для недавно защитившихся исследователей, желающих заниматься изучением лево-правой асимметрии. Это был нестандартный путь в научной карьере, но Адамс так заинтересовалась, что отправилась в Бостон. Через час Левин предложил ей работу, и она уже знала, что согласится.
Адамс начала с изучения протонных насосов, открытых Левиным и Робинсоном. На первом этапе нужно было превратить это открытие в инструмент, который позволял бы контролировать поведение ионов и регулировать мембранный потенциал клетки. Варьируя потенциал в эмбрионах лягушки, они с Левиным смогли добиться situs inversus – зеркального по отношению к норме расположения органов.
Они начали замечать, что у таких головастиков оказывалось нарушено не только расположение внутренних органов: у всех были очень похожие аномалии развития головы и морды. Наблюдалась характерная закономерность. И это было явным подтверждением гипотезы Левина о том, что мембранный потенциал отвечает далеко не только за внутреннюю асимметрию; возможно, он отвечает за построение всего тела.
Дальше необходимо было понять, как наблюдать за изменениями мембранного потенциала невооруженным глазом. Какой метод может позволить увидеть изменение мембранного потенциала не только в пространстве, но и с течением времени?
Адамс остановилась на чувствительном к электричеству красителе, который позволял превращать изменения потенциала в нечто наглядное, в данном случае – в градиент яркости[325]. Разность потенциалов коррелировала с яркостью окраски: высокое напряжение соответствовало ярко-белому цвету, низкое – черному, а промежуточным значениям соответствовали оттенки серого. Краситель можно было вводить в отдельные клетки и следить за ними, даже когда они делились и размножались. Появилась возможность наблюдать за всеми электрическими стадиями в процессе развития эмбриона.
Помните, я рассказывала, что в состоянии покоя нейрон имеет отрицательный заряд внутри по сравнению с зарядом снаружи, с разностью потенциалов 70 милливольт? Так написано в учебниках, поскольку это справедливо для нейронов и многих других зрелых клеток, но в отношении эмбриональных стволовых клеток (молодых клеточек, размножающихся на первых стадиях развития) это неверно. Потенциал покоя стволовых клеток гораздо ближе к нулю (это означает, что заряд на внешней и внутренней поверхности их мембраны почти одинаковый, как у нервной клетки в состоянии “паники на дискотеке”). Но если для нейрона нулевая разность потенциалов – явление преходящее, то для стволовой клетки это постоянный признак.
Но лишь до тех пор, пока она не начнет превращаться во что-то другое. И это отражается на величине мембранного потенциала клетки[326]. Мы знаем величину мембранного потенциала нейрона (–70 милливольт). Такой же потенциал у клеток кожи. Однако костные клетки имеют более высокий мембранный потенциал – твердый и постоянный показатель –90 милливольт. А мембранный потенциал жировых клеток колеблется где-то на уровне –50 милливольт. Но общим для всех клеток является то, что с помощью ионных токов они поддерживают мембранный потенциал покоя, определяющий их идентичность. Низкий мембранный потенциал стволовых клеток позволяет им превращаться в любые другие клетки. Но когда стволовая клетка становится клеткой костной, нервной или кожной ткани, больше она уже не меняется. Она лишь идет дальше намеченным путем, примерно как мы с вами.
Применение чувствительных к электричеству красителей позволило наблюдать за одновременным развертыванием всех этих электрических превращений в реальном времени. Разные группы клеток приобретали окраску в разное время, образуя на поверхности эмбриона картины разгорающейся и затухающей активности. Многие группы эмбриональных клеток имели мембранный потенциал около нуля. Но в каждый конкретный момент времени были участки с потенциалом –30 милливольт или, может быть, –50 милливольт. Участки клеток медленно разгорались, как огни города лилипутов. Выглядело это очень красиво, но для построения какой-либо обоснованной теории этого было недостаточно.
Одним осенним вечером 2009 года, после дневных наблюдений такого эмбрионального свечения, Адамс решила оставить камеру включенной на всю ночь. Она не ждала ничего особенного. Возможно, крохотные развивающиеся эмбрионы начнут покачиваться, и она получит множество расплывчатых и бесполезных снимков. Но от зрелища, которое она обнаружила утром следующего дня, у нее буквально отвисла челюсть[327].
На невыразительной в целом гладкой поверхности эмбриона лягушки гиперполяризованные (отрицательно заряженные) области ярко сверкали на темном фоне деполяризованных клеток, как и прежде. Но теперь, когда лягушонок продолжал развиваться, эти случайные светящиеся пятна, разбросанные на темной поверхности, начали складываться в единую картину, которая невероятным образом напоминала пару глаз и рот. А потом, когда эти химеры погасли, на их месте стали вырисовываться реальные физические формы. Точно в том месте, где электрическое свечение обозначило глаза, вскоре сформировались два настоящих глаза. Там, где на светящейся картине был призрачный рот, начала формироваться реальная структура рта.
Вскоре все структуры тела сформировались именно в тех местах, где Адамс видела их электрические прообразы. Оказывается, можно не только соотнести мембранный потенциал с конкретной тканью, но и предсказать тип образующейся ткани и ее точную форму. Все стало предельно ясно: электрические сигналы кодировали расположение анатомических структур[328].
Возник следующий достаточно важный вопрос: необходимы ли эти сигналы для образования нормальной головы и морды? Или это лишь малозначимое сопутствующее свечение? Чтобы ответить на вопрос, Адамс и Левин должны были доказать, что отключение электричества приводит к нарушению нормального развития. Когда они прервали поток ионов, ответственных за появление предсказательного образа, именно это и произошло: помимо изменения характера экспрессии генов деформировались морды, образующиеся в результате электрического хаоса после удаления этого индикаторного шаблона[329].
Так что же именно они прерывали? И как незрелые новорожденные клетки могли общаться друг с другом, передавая информацию о своем потенциале или о том, какую часть тела им нужно формировать? Как мембранный потенциал передавался от клетки к клетке? Что ж, вспомните о щелевых контактах. Они начинают формироваться в момент образования зиготы – самой первой клетки, образующейся при слиянии яйцеклетки и сперматозоида. Щелевые контакты сразу создают клеточную коммуникационную сеть, не имеющую отношения к нервной системе, но связывающую клетки друг с другом[330]. Каждая отделяющаяся новая клетка уже соединена с соседними. Задолго до формирования синапсов между нервными клетками наши еще не возбуждающиеся эмбриональные клетки уже имеют другой, электрический и гораздо более быстрый способ коммуникации.
Левин давно подозревал, что щелевые контакты играют некую роль в том, как организм выбирает свою форму. В самом начале изучения лево-правой асимметрии он обнаружил, что повреждение щелевых контактов эту асимметрию нарушает. Позднее они с Таисаку Ноги показали, что щелевые контакты отвечают за невероятную регенеративную способность мелкого морского червя планарии. Этот маленький плоский червь умеет восстанавливать свое тело вне зависимости от того, насколько мелко его порубить, и для возвращения в полностью функциональное состояние ему нужна всего неделя. Левин и Ноги поняли, что щелевые контакты могут объяснить, каким образом информация о перестройке системы так быстро распространяется между тысячами клеток.
По-видимому, именно щелевые контакты обеспечивали передачу сообщений на дальние расстояния без участия нервной системы у двух разных видов животных. В каком-то смысле они работали лучше, чем нервная система. Если две клетки соединены через такой контакт, каждая из них имеет прямой и привилегированный доступ к внутреннему информационному пространству соседки. Все, что знает или чувствует одна клетка, незамедлительно через соединяющую их дверь передается соседней, и та узнает и ощущает то же самое. Этот эффект близок к телепатии.
Становилось ясно, как работает вся система в целом. Ионные токи контролируют мембранный потенциал. Мембранный потенциал определяет, к какой группе должна присоединиться конкретная клетка, а это определяет ее будущую тканевую принадлежность. Клетки меняют идентичность в соответствии с указаниями, которые получают от соседей, и весь этот процесс запускается электричеством.
Именно тогда Левин впервые начал формулировать теорию биоэлектрического кода. Мембранный потенциал содержит в себе информацию, а щелевые контакты образуют сеть (электрическую сеть, отличную от нервной системы), которая распространяет эту информацию по всему телу.
Левин стал воспринимать эту информацию как некий код. Этот код контролирует сложные биологические процессы, благодаря которым мы сформировались в матке, следуя сложной программе клеточного роста и смерти. Биоэлектрический код – причина того, что наше тело сохраняет одну и ту же форму на протяжении всей нашей жизни, он останавливает рост делящихся клеток, так что мы остаемся узнаваемыми на протяжении всей жизни. Это не единственный важный фактор: биомеханика, биохимия и все остальное тоже важны. Но, по-видимому, как нейронный код определяет поведение и восприятие, а генетический код отвечает за передачу наследственных признаков, так биоэлектрический код контролирует форму тела.
Но даже если все это было правдой, это еще требовалось доказать. Левин должен был продемонстрировать, что изменение данных параметров заставляет клетки делать то, чего они обычно не делают. Что-то совершенно немыслимое.
В 2007 году при изучении одного конкретного калиевого канала в клетках головастика Адамс, Левин и их студентка Шерри Оу непреднамеренно изменили его биоэлектрические свойства, заставив произвести две идентичные правые лапы в дополнение к обычной конечности[331]. Это произошло случайно, но можно ли было намеренно воспроизвести такой эффект? Оу предположила, что “для каждой структуры тела существует специфический диапазон мембранных потенциалов”, направляющий формирование этой структуры[332]. В 2011 году они проверили эту гипотезу, изменяя мембранный потенциал фрагмента ткани развивающегося желудочно-кишечного тракта лягушки, имитируя такое же гиперполяризованное состояние, которое Адамс зафиксировала у “призрака лягушки” перед формированием реальных глаз. И это сработало. На животе лягушки появился глаз. Они проделали то же самое в области хвоста. Появился еще один глаз. “За счет изменения мембранного потенциала вы можете создать глаз почти в любом месте в теле лягушки, – рассказывает Адамс. – Это как пометка на карте”.
Если можно вырастить глаз в любом месте на теле лягушке, что можно сделать с человеком?
Делай как саламандра, и восстановишься
Мы привыкли считать, что способностью к регенерации обладают лишь некоторые животные: гидры, саламандры, крабы, но ничего близкого к млекопитающим. Но систематические исследования, проведенные в XX веке, показали, что явление регенерации чрезвычайно широко распространено в царстве животных.
По-видимому, у некоторых животных теоретически вообще нет никаких ограничений в возможностях восстановления: гидру – крохотного обитателя пресных вод – можно разрезать буквально на лоскуты, и из этих клочков вновь появится полностью функциональное животное. То же самое справедливо и для пресноводного плоского червя планарии, которого я упоминала выше.
На самом деле это их способ воспроизводства – они просто разрываются пополам (да уж, у нас другие проблемы)[333]. Если бы у нас была такая возможность, мы бы бросали кусок пальца в морскую воду, а через неделю вырастала бы наша новая копия. Вы можете увидеть это сами: разделите гидру на две части, и на хвостовой части вырастет новая голова, а у головы появится новый хвост.
Морские звезды сочетают в себе способности гидр и планарий. Они не только могут выращивать новое тело из поврежденного луча: некоторые виды умеют полностью создавать с нуля центральную нервную систему. Они разделяются пополам, чтобы создать семью[334], и используют свою отрубленную конечность в качестве оружия.
Саламандры тоже восстанавливают многие ткани и органы, включая конечности, хвосты, челюсти, спинной мозг и сердце. Украшенный оборками розовый аксолотль способен заживлять любую часть тела, включая головной мозг, причем без шрамов. У лягушек на стадии головастика полностью восстанавливаются конечности и хвосты (и даже глаза), но после метаморфоза лягушка теряет эту способность.
Отчасти это справедливо и для человека – по крайней мере пока он находится в утробе матери. Перефразируя выражение, которое часто приписывают Аврааму Линкольну, скажем, что мы способны какое-то время регенерировать все наши ткани, а некоторые ткани – все время, но мы не можем все время регенерировать все наши ткани[335]. Наша регенеративная способность следует строгой схеме, зависящей от возраста и части тела.
По способности регенерации зигота эквивалентна планариям. Ее можно разделить на две части, и две клетки будут продолжать развиваться, превращаясь в идентичных близнецов[336]. Эта способность очень быстро исчезает, но зародыш, тем не менее, обладает удивительными регенеративными возможностями. Большинство повреждений зародыша зарастают, не оставляя шрамов, – это выяснилось в конце 1980-х годов, когда фетальная хирургия стала рутинной практикой[337]. Но после рождения такая сверхъестественная способность быстро исчезает. За одним исключением. Примерно до семилетнего или одиннадцатилетнего возраста (по понятным причинам точнее сказать невозможно), если человек теряет кончик пальца, с большой вероятностью он сможет его полностью восстановить.
Данное явление не очень хорошо задокументировано, и не по причине невозможности отрубать мизинцы, как вы могли бы подумать. Профессор университета в Лас-Вегасе Ай-Сун Цэнь, которая руководит лабораторией, занимающейся исследованиями регенерации, вспоминает, как однажды рассказывала студентам о своей работе. Один из студентов буквально загорелся: “Да! Посмотрите на мои пальцы!” “Он рос на Филиппинах, и в какой-то момент ему отрубили все пальцы выше сустава”, – рассказала Шенг. Когда это случилось, ему еще не было одиннадцати, и все пальцы отросли заново. Но возраст мальчика был не единственным фактором. Его семья была слишком бедной, чтобы оплатить услуги врача, так что рану просто забинтовали и держали в сухости и чистоте, и в конечном итоге четыре пальца прекрасно выросли, включая ногти. Когда через десяток лет Цэнь осматривала его пальцы, их нельзя было отличить от тех, которые не пострадали. На конференции несколькими годами позднее она пересказала эту историю коллегам, один из которых был детским хирургом. И он заметил, что в подобной ситуации большинство родителей предпочитают не полагаться на эту регенеративную способность. “Они не хотят оставлять рану открытой и переживают, что в нее может попасть инфекция”. Поэтому они просят хирурга зашить оставшуюся кожу, что защитит рану фиброзной рубцовой тканью, которая перекроет всякую возможность самостоятельной регенерации. “Все наши знания о возможности регенерации тканей мы получили только благодаря детям из развивающихся и бедных стран, где нет достаточной медицинской помощи”, – пересказывала Цэнь слова хирурга.
Наша регенеративная способность зависит от возраста, но также от части тела. Клетки печени перерождаются примерно раз в два месяца. Клетки выстилки кишечника полностью удаляются и возобновляются каждые семь дней. Пищу, которую вы съедите в следующую субботу, будут перерабатывать уже совсем не те клетки, которые переваривали ваш сегодняшний завтрак[338]. В легких регулярно происходит деление небольшой популяции стволовых клеток. Регенерируют даже клетки хрусталика глаза. Однако по мере старения все эти ткани постепенно теряют способность восставать из мертвых; например, внешний слой кожи у десятилетних детей меняется каждые две недели, но в середине жизни это происходит только раз в двадцать восемь дней или даже раз в сорок два дня. И, конечно же, большинство наших тканей вообще не регенерируют. Если вы потеряете нос или руку, они никогда не восстановятся.
Но почему это так, если у нас, по всей видимости, есть генетические инструкции для регенерации тканей? Почему пальцы у детей отрастают заново, а нос – нет? За последние десятилетия в нескольких дисциплинах сформировалось единое мнение, согласно которому скрытая способность к регенерации на деле есть у всех животных, и у нас есть возможность отращивать утерянные конечности или органы. Но как нам разблокировать эту способность? И тут мы вновь обращаемся к теме электричества.
Взламываем карту тела
Лайонел Джефф обнаружил значительные различия в электрических токах, излучаемых животными, способными восстанавливать конечности, и теми, которые только заращивают рану и довольствуются этим[339]. В начале 2000-х годов Бетти Сискен из Университета Кентукки тщательно скопировала параметры электрических полей регенерирующих животных и воздействовала такими же полями на животных, которые не умеют восстанавливать ткани. У некоторых из ее подопытных, в том числе у амфибий и эмбрионов курицы и крысы, после ампутации начали формироваться зачатки конечностей. Процесс затрагивал даже такие сложные ткани, как хрящи, сосуды и ряд иных структур, необходимых для функционирования конечностей[340]. К сожалению, добиться восстановления полностью функциональных конечностей не удалось. Но потом Ай-Сун Цэнь, которая в то время работала в лаборатории Левина, попробовала изменять мембранный потенциал путем манипуляций с ионными каналами, и дело пошло в гору.
Вместо того чтобы вмешиваться в процесс регенерации на микроскопическом уровне, они с Левином решили узнать, нельзя ли повлиять на биоэлектрические параметры и запустить процессы развития, которые приводят к формированию конечностей с самого начала. Цэнь занялась поиском ионных каналов, на которые можно было бы воздействовать. Она обнаружила один тип натриевых каналов, который играет чрезвычайно важную роль в регенерации. Тогда уже был известен препарат, избирательно влияющий на поведение этого канала. Данный препарат – монензин – способен загнать в клетку дополнительное количество ионов натрия. Цэнь предположила, что заполнение клетки ионами натрия (для имитации электрических различий, обнаруженных Джеффом годами ранее) могло бы перезапустить процесс регенерации в животном, которое обычно не способно регенерировать, – в головастике. Опыт не только удался, но удался невероятно быстро. Погружение тела всего на один час в раствор лекарства, действующего на натриевые каналы, позволяло вырастить хвост за восемь дней. Когда Цэнь рассказала об этом Левину, даже он не поверил. Казалось, одного часа слишком мало. Но Цэнь была права. Короткого купания хватало, чтобы, как говорит Левин, передать клеткам мысль: “Нужно заново отрастить то, что должно быть на этом месте”[341].
Именно такой результат он и рассчитывал получить с помощью изменения биоэлектрического кода. Цэнь показала, что все запутанные химические градиенты, транскрипционные связи и факторы, необходимые для создания сложных тканей из индивидуальных клеток, можно стимулировать с помощью сравнительно простого набора электрических инструкций. Гены – это аппаратное обеспечение, которое можно контролировать путем манипуляций с ионными потоками – инструкциями программного обеспечения. Вскоре Цэнь и Левин опубликовали статью “Раскрытие биоэлектрического кода”[342], в которой изложили свою новую идею.
В последующих экспериментах были получены многоногие лягушки и другие доказательства роли биоэлектричества в регенерации. Среди самых удивительных доказательств был опыт с биоэлектрическим воздействием на планарий, которые после разрезания надвое могли отращивать новую голову на месте хвоста. И поскольку пресса обожает мутантов, внимание средств массовой информации превратилось в деньги. Сначала в дверь постучало агентство DARPA с пачкой денег на создание маленьких коробочек для регенерации, которые теперь носят мыши в лаборатории Левина. Опыты распространились и на лягушек: были сделаны попытки отращивать новые конечности у взрослых животных. Новая нога оказалась не идеальной, но она работала: лягушка плавала с ее помощью, а через несколько месяцев на ней даже выросли пальцы. В 2016 году соучредитель компании Microsoft миллиардер Пол Аллен спонсировал работу Левина еще примерно 10 миллионами долларов.
Остается открытым вопрос: когда же дело дойдет до людей?
Электрификация в регенеративной медицине
Стивен Бэдилек возглавляет один из самых крупных в истории проектов по регенерации тканей. В нем участвуют пятнадцать исследователей из разных областей науки, работающих в восьми учреждениях, и финансируется он американскими военными ведомствами (и, как можно цинично заметить, был предпринят исключительно для помощи раненым солдатам, которых эти же ведомства забросили в горячие точки). Цель проекта заключается в том, чтобы окончательно понять физиологическое повреждение на всех уровнях – от экспрессии генов до механических проявлений, а затем изменить это состояние таким образом, чтобы процесс заживления имитировал развитие, а не создавал рубцовую ткань. “Как в «Звездных войнах»[343]”, – комментирует Бэдилек. Он убежден, что электричество обязательно сыграет свою роль.
Специалисты по регенеративной медицине считают специалистов в области биоэлектричества “странными ребятами”. Их установки не вполне совпадают с идеями начала XXI века, по большей части связанными с представлениями о том, что главным направляющим фактором человеческой физиологии является генетика. В каждой газетной статье о работе Левина обязательно встречается комментарий какого-нибудь скептически настроенного генетика вроде “что ж, посмотрим”. Наибольшим ажиотажем сопровождается развитие таких традиционных направлений, как инженерия и генетика, в рамках которых осуществляется большинство испытаний на людях и лабораторных исследований по выращиванию органов. Работы Левина на их фоне могут вызывать удивление.
Когда чуть более десяти лет назад Левин и его группа начали публиковать экспериментальные результаты, многие биологи встретили их с откровенной враждебностью. Сегодня ситуация меняется, поскольку исследователи, работающие в традиционных рамках, все чаще сами сталкиваются со специфической связью между биоэлектрическими сигналами и генами, которые эти сигналы включают и выключают. Например, Христиана Нюслайн-Фольхард, удостоенная Нобелевской премии за изучение генетического контроля раннего эмбрионального развития в 1995 году, теперь принимает участие в исследованиях электрических сигналов, благодаря которым возникают полоски на теле рыбки данио[344].
Надо сказать, что регенеративной медицине требуется всякая посильная помощь. При пересадке органов часто требуется пожизненное использование иммуносупрессорных препаратов, предотвращающих отторжение нового органа, а это имеет последствия для здоровья. Металлические имплантаты со временем разбалтываются, созданная инженерным путем тканевая основа воспаляется, а на искусственной коже нет ни потовых желез, ни волосяных фолликулов.
В идеальном мире все эти проблемы можно было бы решить с помощью стволовых клеток. Однако, несмотря на восторги прессы, пока в этом отношении наблюдается некоторое разочарование. Трудность заключается в том, чтобы стимулировать превращение стволовых клеток в клетки специфического типа, направить их в нужное место и поддерживать в новой форме. В настоящее время большинство исследований в этой области фокусируются на биохимическом контроле. Но пока у нас не очень много достижений по всем направлениям исследований, включая такие вопросы, как идентификация, выращивание, индукция стволовых клеток и их безопасная доставка к месту назначения. Вообще говоря, достаточно сложно предсказать, что будет происходить со стволовыми клетками при их попадании в организм.
Вот почему стволовые клетки сейчас рассматриваются только в качестве экспериментального терапевтического средства, и проблема подтверждается некоторыми довольно мрачными историями. У женщины, которой ввели обонятельные стволовые клетки для лечения спинного мозга после автомобильной аварии, в спинном мозге начали формироваться клетки – предшественники носа[345]. У пациентки, которой стволовые клетки ввели с целью омоложения лица, на веках образовалась такая массивная костная ткань, что каждый раз, когда она открывала или закрывала глаза, раздавался щелчок (“резкий, как звук крохотных кастаньет”)[346]. Когда эта костная ткань стала мешать ей открывать и закрывать глаза, женщине провели хирургическую операцию по ее удалению, но нет никакой гарантии, что стволовые клетки с новыми кастаньетами не притаились где-то еще. Три женщины необратимо ослепли в процессе недостаточно контролируемых и плохо подготовленных испытаний по использованию жировых клеток для улучшения зрения[347]. Такие примеры – одна из причин, почему на территории Америки стволовые клетки запрещено использовать для регенерации тканей, хотя, безусловно, такие процедуры проводятся в клиниках негласным образом, что периодически вызывает обеспокоенность властей и других органов относительно применения методов “Дикого Запада” в частной медицинской практике[348].
Биоэлектрическая медицина потенциально может предложить выход из этого тупика. Бывшая воспитанница Левина Сара Санделакруз, которую быстро переманила частная промышленная компания, в предварительных экспериментах показала, что можно изменить биоэлектрические параметры стволовых клеток таким образом, чтобы повлиять на их окончательное предназначение. Позднее Санделакруз обнаружила, что можно анализировать биоэлектрический профиль стволовых клеток и определять, способны ли они сохранять форму или превратятся в какие-то клетки, которые нам не нужны, и это могло бы предотвратить такой поворот событий, как в истории женщины с “кастаньетами” на глазах. Такой подход пригодился бы и для доставки стволовых клеток в конкретное место назначения. Группа Мин Чжао с помощью электрической стимуляции заставила стволовые клетки превратиться в нейроны в поврежденных областях мозга, что ранее было практически невыполнимо[349].
Но что происходит при нарушении биоэлектрических сигналов, определяющих идентичность клеток? Последствия в таких случаях могут быть смертельными.