Будущее биоэлектричества
Нам обещали будущее из хрома, но что, если оно будет из плоти?
Биоэлектрический код – лишь один из аспектов электрома, которые мы начинаем открывать. И все, что мы наблюдаем, говорит о том, что для успешного воздействия на наше природное электричество необходимо не контролировать его или манипулировать им, а скорее взаимодействовать с ним по его собственным правилам. Кроме того, для полного понимания электрома требуется больше, чем просто найти способы воздействия на ионные каналы или установить механизмы работы нервной системы. Требуются масштабные междисциплинарные исследования и критический взгляд на то, как структура современной науки ограничивает углубление наших знаний. А еще нам придется пересмотреть свойства материалов, с помощью которых мы хотим влиять на наше внутреннее электричество. Возможно, это приведет нас к новому отношению к лекарственным препаратам и их взаимодействию с электромом. Иными словами, эти исследования произведут революцию.
Глава 9Меняем кремний на кальмаров: “био” в биоэлектронике
За последние двести лет лягушкам пришлось пройти через многое: они участвовали в гротескных кукольных экспериментах Гальвани и служили источником тока в ужасных опытах Маттеуччи. Но никто не мог предугадать, какую еще роль им предстоит сыграть в поисках связи между биологией и электричеством. В 2020 году лягушки стали исходным материалом для создания нового класса организмов, никогда не существовавших в рамках естественной эволюции.
Строго говоря, речь идет о клетках лягушки. Из лягушачьих эмбрионов извлекли несколько тысяч клеток и разделили на группы примерно по две тысячи в каждой. В специально подобранных условиях клетки в этих комочках начали кооперировать между собой, двигаться, действовать по каким-то своим законам, превратившись в “ксеноботов”, как назвали их создатели: слово образовано путем слияния слов Xenopus (лягушка) и “робот”. Они не походили на роботов в нашем привычном понимании, но и лягушками они уже не были. У них не было мозга или нервной системы, так что их способность двигаться и принимать решения отличается от способности людей или животных. У них не было рта и желудка, так что они не могли питаться. Репродуктивных органов у них тоже не было, следовательно, размножаться они тоже не могли. Специалист по робототехнике из Университета Вермонта Джошуа Бонгард, принимавший участие в их создании, считает, что для них есть только одно определение: “это первые живые машины”[410].
Стоп, специалист по робототехнике? Почему специалист по робототехнике занимается созданием лягушачьих ботов?
Робототехника меняется. Раньше считалось, что в ней используются исключительно электрические устройства, которые изредка (как репликанты в “Бегущем по лезвию”) принимают биологическую форму, но теперь это направление исследований смещается ближе к биологии по мере расширения наших знаний в этих двух сферах. Вообще говоря, робот – это программируемое устройство, которое использует информацию, и клетка тоже подходит под это определение. Создатели “ксеноботов” предполагают, что эти крохотные создания однажды смогут осуществлять направленную доставку лекарств в специфические участки тела, удалять бляшки с артерий или убирать пластиковый мусор из океана. Но, вероятно, самая интересная и редкая возможность, открывающаяся перед нами в связи с их появлением, заключается в потенциальном понимании природы материалов, которые мы в будущем сможем использовать для создания роботов, электронных приборов – и имплантируемых устройств.
Ученые годами искали новые, более эффективные способы подключения к нашей нервной системе, но их возможности ограничивались механическими, химическими и электрическими свойствами существующих устройств и их несовместимостью с нашим мозгом на самом фундаментальном уровне. Эти устройства слишком топорны и громоздки по отношению к сигналам, которые они должны контролировать. “Это как играть на пианино молотком”, – прокомментировал Эндрю Джексон, когда я пришла в его лабораторию нейронных интерфейсов в Университете Ньюкасла, чтобы узнать о будущем мозговых протезов. (Это сравнение повторяет высказывание Кипа Людвига о глубокой стимуляции мозга – интересно, что оба исследователя использовали одну и ту же метафору; если я услышу это в третий раз, я точно решу, что это заговор.)
В связи с ограниченными возможностями применения металлических устройств на протяжении последних десяти лет или даже больше ведется работа над обширным проектом, направленным на создание более эластичных, гибких и совместимых с биологическими тканями материалов, которые позволили бы нашему телу обмениваться информацией с чужеродными телами, которые в него встраивают. И эта работа включает в себя как исследования в области тканевой инженерии, так и создание роботов, которых все чаще усиливают или полностью производят с помощью таких синтетических материалов, как гидрогель – пластичный полимер, широко используемый в мягкой робототехнике[411]. Возможно, в будущем такие мягкие наноботы будут плавать по нашим телам, корректируя состояние аномальных тканей[412].
По мере углубления понимания биологических электрических инструкций многие ученые начинают задаваться вопросом: а не является ли самым лучшим биосовместимым материалом… собственно биологический материал? По этой причине ученые занялись исследованием программируемости и биологической совместимости морских существ, лягушек и грибов.
Расцвет и упадок электроцевтики
Примерно десять лет назад в журнале Wired была опубликована потрясающая новость, которую быстро подхватили другие источники массовой информации. Нейрохирург Кевин Трейси в исследовательских целях встроил электрический имплантат в шею пациента, чтобы подключиться к блуждающему нерву – гигантскому древовидному пучку нервных волокон, отростки которого простираются от мозга до многих отделов тела. Электрическая стимуляция этого нерва позволила ослабить тяжелые симптомы ревматоидного артрита – иммунного нарушения, от которого пациент страдал на протяжении нескольких лет[413]. Это был уникальный случай: до проведения операции пациент был так слаб, что не мог играть со своими детьми. Электрическая стимуляция оказалась настолько эффективной, что он вернулся на работу, занялся детьми и даже смог вновь играть в свой любимый настольный теннис (это, как выяснилось, было даже к худшему: он стал играть так много, что в какой-то момент получил травму[414]).
Выяснилось, что ревматоидный артрит – далеко не единственное иммунное расстройство, которое поддается коррекции этим методом без применения лекарств и без побочных эффектов: другими потенциальными мишенями являются астма, диабет, гипертония и хронические боли. “Я думаю, это производство заменит производство лекарств”, – сообщил Трейси журналисту из New York Times Майклу Бехару[415]. Вскоре научные журналы и газеты уже пестрели новыми сообщениями о слиянии электричества и фармацевтики: казалось, наступила эра “электроцевтики”.
Однако привлекательность этих научных работ заключалась не только в расширении пределов возможностей лекарственных препаратов. Дело было скорее в элегантности нового механизма: не нужно было возиться с лекарствами и решать проблему побочных эффектов – просто щелкаешь переключателем, а все остальное тело делает уже само. Недавно было установлено, что нервная система контролирует не только двигательные нервы. Она может также контролировать воспаление и иммунитет. Трейси считает, что найденный им путь – лишь один из многих, которыми блуждающий нерв связан с каждым органом и с каждой полостью нашего тела и посредством которых, следовательно, он способен регулировать любые их функции. Раньше мы думали, что нервная система не контролирует иммунный ответ: мы просто не понимали, как нервы могут быть связаны с иммунитетом или его регулировать. Но теперь к списку заболеваний, являющихся потенциальной мишенью для электроцевтического вмешательства, добавилась хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания сердца и желудочно-кишечного тракта. Нужно лишь найти правильную электрическую схему.
Именно на это мировой фармацевтический гигант GlaxoSmithKline выделил сумму в миллион долларов. Как мне объясняли в 2016 году, в результате должно быть создано вживляемое электрическое устройство размером с зернышко риса, которое будет располагаться на определенном контрольном участке блуждающего нерва и отслеживать сообщения, передаваемые между мозгом и внутренними органами: ослаблять одни, усиливать другие и в целом регистрировать электрическую активность организма, чтобы находить и быстро разрешать проблемы. Как прослушивающая система Агентства национальной безопасности, но только для нашего здоровья. К тому времени уже набрал обороты отдел Google под названием Verily, занимающийся исследованиями в области наук о жизни, и эти две сверхмощные компании создали новую супергруппу, которую они замечательным образом назвали Galvani Biosciences. Начальные пилотные исследования подтвердили возможности данного подхода – в частности, было обнаружено, что правильно подобранная серия электрических импульсов, направленных в правильный пучок нервов, может обратить развитие диабета у мыши.
Преодоление оставшихся технических проблем “может занять десять лет”, сообщил глава отдела биоэлектронных исследований и развития компании GlaxoSmithKline Крис Фэмм в интервью Бехар из New York Times. Но через год он сообщил журналисту из CNBC, что через десять лет “у нас появится ряд микроскопических устройств, способных справляться с недугами, для борьбы с которыми сегодня мы используем молекулярную медицину”, тем самым обозначив появление “нового класса новых терапевтических возможностей”. Все, что я могу вам сказать: не верьте десятилетним прогнозам.
С тех пор электроцевтика продвигалась очень-очень медленными шагами (отчасти это связано с проблемами патентования). Никому так и не встроили протез размером с зернышко риса, который контролировал бы нейронные сигналы в организме. Galvani Biosciences все еще существует, но в целом просто повторяет уже полученные результаты, не вызывая большого интереса у прессы.
В какой-то степени это обычный сценарий американских гонок “хайпа”. Сначала звучат громогласные заявления о новых возможностях, поднимается ажиотаж. Затем начинаются обычные рутинные исследования и длинная череда разочарований, поскольку новые и интересные устройства не появляются мгновенно. В конце концов в результате длинной последовательности клинических исследований накапливаются положительные результаты, и постепенно бывшие революционные достижения включаются в обычную медицинскую практику и становятся нормой каждодневной жизни. Вообще говоря, судя по всему, сейчас именно это и происходит: в 2022 году компания Galvani запустила первые клинические испытания устройства для борьбы с аутоиммунным нарушением[416].
Вполне может быть, что электроцевтика развивается по классическому пути продвижения инноваций. Но даже если эти устройства пройдут клинические испытания, они натолкнутся на те же преграды, которые не позволили людям творить чудеса с помощью метода глубокой стимуляции мозга.
Неудивительно, что воткнуть булавку в 100 тысяч волокон блуждающего нерва оказалось гораздо сложнее, чем сообщалось изначально; результаты были неоднозначными и сопровождались неожиданными побочными эффектами[417]. Некоторые из них перечислены в книге “Опасность внутри нас”, выпущенной в 2018 году бывшим врачом-реаниматором Жанн Ленцер, которая занялась журналистикой после того, как стала свидетелем опасных для жизни последствий использования первого поколения таких имплантатов. Это были отнюдь не рисовые зернышки, о которых сообщала компания Galvani, а крупные устройства типа кардиостимуляторов, которые встраивали пациентам еще до того, как мы по-настоящему поняли, каким образом стимуляция блуждающего нерва позволяет ослабить симптомы не поддающейся лечению эпилепсии. Книга Ленцер в основном описывает технологию, одобренную FDA задолго до того, как Кевин Трейси обнаружил, что она может воздействовать на иммунитет. У одного из пациентов Ленцер использование устройства нарушило работу сердца[418].
Как оказалось, металлические имплантаты для стимуляции нервной системы не очень-то с ней совместимы.
Недостатки имплантатов
Для взаимодействия с электрическими сигналами организма (как для чтения, так и для записи) требуется электрическое устройство. Мозговые и сердечные имплантаты, включая кардиостимулятор или устройство для глубокой стимуляции мозга, традиционно изготавливают из материалов, применяемых в полупроводниковой промышленности, таких как кремний или металлы, которые регулируют поток электричества, в их числе золото и платина.
Но (к сожалению) наше тело сделано не из золота. Между такими имплантатами и биологией не возникает горячей любви, и с большой вероятностью в теле поднимается здоровая волна сопротивления чужеродному материалу. Наиболее ярко это проявляется в случае мозговых имплантатов, которые вызывают в мозге защитный воспалительный ответ. И мозг нельзя в этом обвинять, поскольку в процессе вживления “микроэлектроды разрывают кровеносные сосуды, механически повреждают мембраны нервных [и других] клеток и пробивают брешь в гематоэнцефалическом барьере”, как сообщали в 2019 году авторы одного широко цитируемого исследования о возможных способах ослабления воспалительного ответа[419]. И с тех пор ситуация не сильно улучшилась.
У некоторых людей просто нет иного выбора (о некоторых из них я рассказывала в главе 5), и вживление электрода помогает ослабить тяжесть симптомов. Но это компромисс. Поскольку, как не крути, металлы – инородное тело для мозга. У этих двух материалов разный модуль Юнга – показатель упругости, характеризующий способность материала сопротивляться разрыву. В отношении мозга модуль Юнга описывает не только гибкость, но и способность возвращаться в предпочтительное состояние после деформации. Представьте, что у вас есть желатиновый шарик и карандаш и вы втыкаете карандаш в шарик и ходите с ним по дому. Поначалу вы не видите зазора между шариком и карандашом: они находятся в тесном контакте и в местах соединения не видно разрывов. Но через какое-то время вы обнаружите, что желатин начинает отходить от карандаша. Шарик страдает сильнее карандаша: кроме заметных разрывов между ними в желатине возникают иные структурные изменения, вызванные дестабилизирующим влиянием внедрения – боковые трещины, отходящие от разрыва, произведенного карандашом. Желатин постепенно теряет структурную целостность.
Понятное дело, никому не хочется, чтобы нечто подобное происходило у него в мозге. Умершие нейроны не восстанавливаются. Чтобы поддержать их и защитить, мозг использует вспомогательные клетки, называемые глией. Их традиционно считали защитниками и уборщиками, охраняющими нейроны и позволяющими им функционировать оптимальным образом. После вживления электрода эти клетки пытаются защитить остальные части мозга от разрыва, произведенного жестким и громоздким электродом и мертвыми нейронами. Чтобы сохранить целостность мозга, они облепляют имплантат толстой пленкой из белков и клеток. И это создает пространственный и механический барьер, который по мере разрастания изменяет электрические сигналы, посылаемые и получаемые электродом. Со временем сигналы теряют отчетливость, а через какое-то время имплантат перестает работать вовсе. На этом этапе его необходимо заменять, для чего требуется очередная операция на мозге и новый имплантат, и опять появляются мертвые нейроны и рассерженные клетки глии.
Однако и для карандаша в нашем примере ситуация не совсем благополучна. Прерывание сигналов – не единственная проблема для имплантата. Биологические ткани враждебны по отношению к таким материалам, как металл и кремний. Представьте себе, что наш желатиновый шарик – не безопасный сладкий десерт, а едкая смесь соли и уксуса. Карандаш может выглядеть нормально, но, если его оставить в этой смеси надолго, в нем начнут возникать повреждения. Ерунда, когда это карандаш стоимостью в один фунт, но чрезвычайно дорогой, чувствительный экспериментальный электрод – уже совсем другая история.
Инженеры проверяют продолжительность службы материалов для протезирования, погружая инструменты в теплую соленую воду на несколько недель, пытаясь получить приближение того, что будет происходить с ними за пару лет внутри человеческого тела[420]. Но мы почти ничего не знаем о том, что произойдет с имплантатом, который хотелось бы сохранить в голове на протяжении тридцати лет, поскольку у нас мало экспериментальных моделей: мыши живут не более трех или пяти лет.
Немного меняет представление обо всех этих так называемых телепатических мозговых имплантатах с искусственным интеллектом, не правда ли?
Для преодоления этих проблем прилагаются гигантские усилия, множество проектов прямо сейчас находятся на разных стадиях развития. Есть несколько условий, которые необходимо учитывать при создании нейронных протезов, проведении тканевой инженерии и заживлении ран. Но главных условий два, как рассказал мне Крис Беттингер, а он знает об этом по той причине, что его лаборатория в Университете Карнеги – Меллона в Питтсбурге занимается созданием материалов, которые не обязаны подчиняться этим условиям. “Основной подход к созданию протезов, не вызывающих иммунного ответа, заключается в том, чтобы делать их либо очень-очень маленькими, либо камуфлировать”.
С первым условием связаны те неимоверные усилия, которые прилагаются для изготовления устройств нанометрового размера. Теоретически крохотные проводки или зернышки должны быть настолько малы, чтобы мозг просто не замечал вторжения и не стимулировал иммунный ответ. Проблема в том, что такое крохотное устройство не позволит передать или принять большой объем информации. Чем меньше электрод, тем хуже он производит запись мозговых сигналов – в соответствии с основными законами физики[421]. Поэтому таких крохотных устройств придется встраивать огромное множество. И в результате мозг все же может заметить одно из них и запустить иммунный ответ.
Есть второй, более элегантный подход к решению задачи: нужно скрыть электрическое устройство в чем-то, что знакомо телу. Многие исследователи пытаются подобрать материалы, которые телу будет приятно видеть в своей среде, и использовать их для маскировки кремния или металла[422]. Такой материал должен проводить электричество, не нарушая структуру мозга и не привлекая внимания клеток глии. Но какие вещества, кроме металлов, проводят электричество? Как выясняется, это могут быть искусственные полимеры.
В нашем представлении полимеры – это изоляционные материалы, и, вообще говоря, мы действительно используем их в качестве изоляторов. Но в 1977 году Алан Дж. Хигер, Алан Г. Макдермид и Хидэки Сиракава установили, что некоторые полимеры могут проводить электрический ток, и обратили внимание на синтетический полимер полиацетилен. Получив этот “проводящий пластик” с электрической активностью, напоминающей активность металлов, они совершили грандиозный научный прорыв, и в 2000 году все трое были удостоены Нобелевской премии по химии[423]. Именно благодаря им у нас теперь есть телевизоры с плоским экраном, антистатические покрытия и многие другие приятные атрибуты современной жизни. Кроме того, их открытие положило начало развитию новой области исследований, названной органической электроникой, в рамках которой с тех пор было создано еще двадцать пять типов проводящих полимеров.
Одной из важнейших задач органической электроники является преодоление извечной проблемы модуля Юнга и, соответственно, создание более гибких и пластичных электронных устройств. Некоторые органические полупроводники удовлетворяют этим критериям. В частности, полимер с характерно непроизносимым названием поли(3,4-этилендиокситиофен), который сейчас привлекает большое внимание ученых. Это соединение (сокращенное название – ПЭДОТ) демонстрирует настолько многообещающие результаты, что в 2020 году в газете Independent о нем писали следующее: “Ученые открыли потрясающий биосинтетический материал, который, по их уверениям, можно использовать для слияния искусственного интеллекта с человеческим мозгом”. “Это открытие – главный шаг на пути внедрения электроники в человеческое тело для создания “киборгов” – частично людей, частично роботов”[424].
ПЭДОТ – действительно отличный материал: гибкий, стабильный и совместимый с клетками. Но поможет ли он нам превратиться в киборгов? Кип Людвиг, скептически настроенный после многих лет работы в области промышленных исследований, высказывается по этому поводу весьма сдержанно: “Никакой революции от этого ждать не стоит”. ПЭДОТ разрешен для производства таких устройств, как катетеры, однако, как и другим полимерам, конкурирующим за открытие дверей в наше будущее киборгов, ему придется преодолеть несколько препятствий, прежде чем FDA или другие аналогичные организации разрешат встраивать его в человеческий мозг. Возможно, это самый безопасный материал среди всех, что мы создали до сих пор, и он действительно проводит электроны так же хорошо, как и жесткие металлические протезы. Но остается одна проблема: мы не говорим на языке электронов.
Трудности перевода
“Существует определенное фундаментальное несоответствие между устройствами, направляющими наши информационные процессы, и тканями нервной системы, – рассказывал Беттингер журналу The Verge в 2018 году. – Мобильные телефоны и компьютеры используют электроны и пересылают их туда-сюда в качестве базовой единицы информации. А нейроны используют ионы, такие как натрий или калий. И это важно, поскольку, если воспользоваться простой аналогией, это означает, что требуется перевод с одного языка на другой”.
“Одно из распространенных ошибочных представлений заключается в том, что с помощью электродов я подаю электрический ток, – объясняет Кип Людвиг. – В норме этого как раз не происходит”. Электроны, проходящие по платиновой или титановой проволоке к имплантату, никогда не проникают в ткани мозга. Они остаются на электроде. Но их накопление вызывает образование отрицательного заряда, и вот он-то и выбивает ионы из соседних нейронов. “Если я выбиваю из ткани достаточное количество ионов, я заставляю открываться потенциал-зависимые ионные каналы”, – продолжает Людвиг. И это приводит (хоть и не всегда) к образованию в нейроне потенциала действия. Нервы возбуждаются. И все, больше тут ничего не сделаешь[425].
Это представляется контринтуитивным: функция нервной системы основана на потенциале действия, так почему не попробовать просто записать наши потенциалы действия поверх мозговых? Как комментирует Людвиг, проблема заключается в том, что наши попытки перезаписать потенциал действия могут оказаться чудовищно неуклюжими[426]. Не всегда происходит именно то, что мы намеревались сделать. Для начала наши инструменты еще не настолько точны, чтобы воздействовать именно на те нейроны, которые мы хотим стимулировать. Протез оказывается посреди пучка разных клеток, отключая или активируя электрическим полем не относящиеся к делу нейроны. Помните, я рассказывала, что клетки глии традиционно считались вспомогательными клетками мозга? Так вот, недавно выяснилось, что они участвуют в обработке информации и наши громоздкие электроды их тоже возбуждают, и неизвестно, к чему это приводит. “Это все равно что в ванне с водой выдернуть пробку и пытаться заставить двигаться лишь один из трех игрушечных корабликов”, – сравнивает Людвиг. И даже если нам удастся попасть в те нейроны, в которые мы целимся, нет никакой гарантии, что мы попадем в правильный участок нейрона.
Для внедрения электроцевтики в медицину требуются гораздо более совершенные технологии для общения с клетками. “Языковой барьер” между электронами и ионами является преградой для общения с нейронами, но наши методы совсем не подходят для коммуникации с клетками, не использующими потенциал действия – а именно: с клетками кожи, костей и других тканей, на которые мы пытаемся повлиять с помощью электрических методов нового поколения. Контролировать мембранный потенциал опухолевых клеток, чтобы заставить их вернуться к нормальной жизни, пытаться управлять токами в ранах на коже или в костях, самостоятельно распоряжаться судьбой стволовых клеток – ничего этого не удастся добиться с помощью одного-единственного имеющегося в нашем распоряжении метода – создания потенциала действия, возбуждающего нейроны. Нам нужны более разнообразные инструменты. К счастью, этим занимается быстро развивающаяся область исследований, задача которой заключается в создании устройств, вычислительных элементов и электрических схем, позволяющих “разговаривать” с ионами на их родном языке.
Несколько исследовательских групп работают над созданием “смешанной проводимости”: задача в данном случае заключается в разработке устройств, знающих биоэлектрический “язык”. Работа ведется с пластмассами и сложными полимерами с длинными названиями, часто содержащими цифры и знаки препинания. Для создания электрода для глубокой стимуляции мозга, который сможет оставаться в мозге более десяти лет, потребуется материал, способный находиться в безопасном контакте с тканями мозга гораздо дольше, чем это возможно сегодня. Поиски таких материалов далеки от завершения. Люди начинают задаваться вопросом: почему бы не вглядеться в обычного человека и не создать эти устройства не из искусственных полимеров, а из природного биологического материала? Почему бы не поучиться у природы?[427]
Такие попытки уже предпринимались. В 1970-е годы возник интерес к использованию кораллов для изготовления трансплантатов кости вместо аутотрансплантатов[428]. Вместо того чтобы проводить травмирующую двойную операцию для извлечения и пересадки необходимой костной ткани из другой части тела, было предложено использовать коралловый имплантат, который служил бы матрицей для роста новых костных клеток и образования новой костной ткани. Коралл по своей природе – остеокондуктивный материал, что означает, что новые костные клетки прекрасно устраиваются на нем и размножаются. Кроме того, он разлагается в естественных условиях: когда костная ткань вырастает, коралл постепенно всасывается, переваривается и выводится из тела. В результате последовательных усовершенствований удалось значительно ослабить воспалительный ответ и осложнения. Теперь несколько компаний выращивают специальные кораллы для создания костных трансплантатов и имплантатов[429].
После успеха с кораллами исследователи в поисках источников биоматериалов стали внимательнее приглядываться к морским организмам. Сегодня эта сфера исследований быстро развивается; благодаря новым методам обработки, позволяющим производить множество полезных материалов из того, что раньше считалось просто морскими отходами, за последние десять лет появились новые биоматериалы из морских организмов[430]. К ним относятся альтернативные источники желатина (улитки), коллагена (медузы) и кератина (губки): они широкодоступны, совместимы с биологическими тканями и разлагаются в биологических средах. И не только внутри тела: одна из причин интереса к этим материалам связана с необходимостью избавляться от загрязняющего природу синтетического пластика.
Еще одним достоинством материалов морского происхождения является их способность проводить ионный ток. Об этом в 2010 году задумался Марко Роланди, когда они с коллегами из Университета Вашингтона собрали транзистор из тканей кальмара.
Возвращение кальмара
Транзистор – это маленькая кремниевая деталь в вашем компьютере, которая позволяет включать и выключать проходящий через него электрический ток. Я не хочу здесь особенно подробно обсуждать устройство транзистора, так что просто поверьте мне: это важнейший элемент современных вычислительных машин, и что в вашем компьютере, и в телефоне, и во всех цифровых электронных приборах содержатся миллионы этих крохотных деталей, которые обеспечивают фантастические способности этих машин.
Транзистор Роланди никоим образом не походил на чрезвычайно сложные и изящно спаянные устройства в наших компьютерах. Он не был ни технологичным, ни изящным – лишь несколько мокрых на вид нановолокон хитозана, выделенных из пера кальмара (рудиментарной твердой внутренней пластинки, оставшейся от оболочки древних предков этого моллюска). Это достаточно мягкий и пластичный материал, так что изготовленный из него мозговой протез может вызывать лишь минимальные повреждения, но его главное преимущество заключалось в другом. Привлекательность этого транзистора в том, что, в отличие от модных полупроводников, открывающих двери току электронов, он контролирует ток протонов.
Но почему же нас интересуют протоны?
Как мы обсуждали в седьмой главе, протоны – это ионы водорода. Исследователи хорошо понимают их функцию, поскольку досконально изучили их участие в реакциях производства энергии в клетках[431]. Кроме того, протоны – ключевой фактор, определяющий кислотность среды внутри клетки и за ее пределами. Это один из самых тщательно регулируемых биологических механизмов[432]. Но, если честно, это все довольно скучно.
Интереснее вот что: протоны контролируют мембранный потенциал клетки и тем самым определяют концентрацию ионов натрия и калия и, следовательно, идентичность клетки в процессе регенерации и при развитии рака. “Неважно, какие ионы или ионные каналы использовать для контроля потенциала, – рассказывает Дэни Спенсер Адамс. – Важно, какое биоэлектрическое состояние они создают”. Проще всего оказалось использовать протоны. Пришлось только позаимствовать у дрожжей один ген, который отвечает за их производство. Адамс и Левин использовали этот подход для стимуляции зеркального расположения органов в эмбрионе лягушки.
Контроль потока протонов позволяет делать нечто, что раньше было невозможным, – сочетать эффективность лекарства с локальной точностью электрического разряда. Если удастся создать электрическое устройство, управляющее градиентом протонов, как при регенерации частей тела лягушки, но более точным образом, чем это делают лекарства, у нас появится совершенно новая возможность для развития биоэлектрической медицины: лучшие достижения в этих двух сферах позволят объединить силу лекарств, действующих на ионные каналы, и электроцевтику.
Чем больше узнаешь о протонах, тем понятнее становится, почему Роланди так воодушевило устройство, способное контролировать их поток. Манипуляция клеточными протонами дает возможность точно настраивать клеточное электричество, не привлекая электроны или другие ионы. “Это действительно просто, – рассказывает Адамс. – В протонном насосе нет ничего сложного – это всего лишь один белок”. Следовательно, его легко ввести в организм. Выделив такие белки из дрожжей, Адамс вколола их в эмбрионы лягушки. А дальше “протонный насос собирается самопроизвольно”. Ток изменяет концентрацию протонов в клетке, а это, в свою очередь, изменяет мембранный потенциал, что влияет на идентичность клетки. Вскоре в экспериментах Адамс соизволили вновь регенерировать клетки, которые не регенерировали прежде. Это работало и в обратную сторону: Адамс сумела перекрыть регенеративную способность регенерирующих клеток лягушки, отравив один из протонных насосов и тем самым отключив его функцию. “Не имеет значения, как вводить и как контролировать протоны, – комментирует она. – Важно лишь напряжение”.
За десять лет, прошедшие после создания своего первого хитозанового устройства, Роланди его усовершенствовал и сделал много других. И он был не одинок. В целом биологические материалы из головоногих моллюсков становятся привлекательным объектом исследований. Например, как выяснилось, хитозан может впитывать гораздо больше крови, чем традиционные повязки, и поэтому он широко используется для перевязки ран в военных условиях.
Но исследователи стали обращать более пристальное внимание на разные части тела кальмара именно из-за их электрических свойств. Хитозан из пера кальмара проводит не только протоны, но и другие ионы. Белок из кожи кальмара, который рассеивает свет и закономерно называется рефлектином, тоже проводит протоны. Даже чернила, которые это животное выбрасывает в целях защиты, содержат пигмент эумеланин, обладающий смешанной проводимостью[433].
По мере обнаружения подобных свойств исследователи начинают активнее работать с такими материалами с целью создания устройств, способных регулировать неэлектронные токи. Инженер-химик Элон Городецки из Университета Калифорнии в Ирвине обнаружил, что рефлектин проводит протоны настолько быстро, что его можно использовать для создания протонного транзистора: как транзисторы в обычных вычислительных ячейках создают электронный ток в электронных устройствах, так протонный транзистор вместо этого может создавать поток ионов[434]. Городецки и его коллеги протестировали вещества из членистоногих животных и полагают, что они сформируют новое поколение биосовместимых, проводящих протоны материалов и новых протонных устройств[435]. Они даже могут стать основой для создания съедобных батареек, которые, возможно, будут полезными для изготовления протезов[436].
Однако, несмотря на все достижения в этой области после первых исследований в сфере “кальматроники”, Роланди перестал заниматься головоногими. “Поначалу мы выбрали путь биоматериалов”, – рассказывал он мне, пыхтя, во время нашей прогулки по идиллическому университетскому кампусу в Санта-Круз, где он теперь руководит факультетом инженерии. “Тогда мои мысли на этот счет еще не полностью оформились”. Прошло больше десяти лет после его первых исследований в сфере биологической электроники, и ему стало безразлично, какие именно материалы использовать. Он понял, что важно контролировать протоны – и неважно, какими способами.
Роланди начал создавать протонные устройства для воздействия на клеточные токи, используя хлорид серебра и палладий. Его идея заключалась в том, что протоны могут быть для нас промежуточным этапом в понимании возможностей воздействия на отдельные ионы и отдельные ионные каналы и послужить более точным инструментом взаимодействия и контроля, чем электроны. В 2017 году Роланди выпустил статью, которая попала в руки Майклу Левину, и они связались друг с другом. Левин уже точно знал, как можно использовать этот метод.
Левин обнаружил, что судьба клетки (костной, нервной, жировой ткани и др.) связана с ее мембранным потенциалом, как мы уже обсуждали ранее. Потенциал жировой клетки составляет около –50 милливольт по отношению к внеклеточной жидкости. Клетки кости поляризованы сильнее, и их мембранный потенциал составляет –90 милливольт. Клетки кожи и нейроны расположены где-то посредине с потенциалом –70 милливольт. Левин также установил, что потенциал стволовых клеток находится на уровне нуля, а по мере поляризации их мембраны до определенного значения соответствующим образом изменяется и их идентичность. Теперь он хотел научиться настраивать мембранный потенциал стволовых клеток, чтобы контролировать их предназначение. Если мы научимся воспроизводимо направлять превращение стволовых клеток в жировые, клетки костной ткани или нейроны, это докажет, что с помощью электричества можно контролировать огромное множество генетических и химических процессов.
Но как удержать живую клетку в одном и том же состоянии на протяжении достаточно длительного времени (нескольких часов или даже дней), чтобы она смогла превратиться во что-то новое? Проблема заключается в том, что клетки стремятся к гомеостазу: если их потенциал по какой-то причине нарушается, они быстро возвращаются к состоянию равновесия. В организме эта задача решается за счет регуляторных сигналов, постоянно посылаемых микроокружением клетки. Но в арсенале электрофизиологов не было такого инструмента, который мог бы имитировать эти сигналы.
Тут на помощь пришло DARPA. Исследования в таких направлениях, как создание протезов конечностей или нейропротезов, уже давно получают от них значительное финансирование. Приблизительно в то же время, когда встретились Роланди и Левин, агентство DARPA заинтересовалось биоэлектричеством благодаря назначению нового управляющего Пола Шихана, на которого протонный транзистор Роланди произвел глубокое впечатление. (На предыдущей работе в Морской исследовательской лаборатории США Шихан использовал протонный насос для создания изменяющих цвет биоэлектронных устройств, основанных на камуфляжной способности кальмара[437].)
Теперь, когда у него был доступ к фондам DARPA, Шихан выделил Роланди и Левину финансирование для работы над проектом со стволовыми клетками. На эти деньги Роланди и Левин взяли на работу Марселлу Гомес – математика и системного биолога из Университета Санта-Круз, которая специализировалась на теории контроля и кибернетике. Она была знакома с математическим аппаратом, подходящим для описания биологических систем, и поняла, что им нужна система машинного обучения, которая могла бы отслеживать и постоянно корректировать мембранный потенциал клеток в реальном времени. И она разработала такую систему.
Исследователи подсоединили стволовые клетки к устройству Роланди, которое создавало вокруг клеток протонный ток для повышения их мембранного потенциала. Если клетки пытались использовать какие-то из своих каналов, чтобы вернуться назад к более привычному для них потенциалу, написанный Гомес искусственный интеллект замечал это и вводил дополнительное количество протонов. Он поддерживал мембранный потенциал живых стволовых клеток на уровне на 10 милливольт выше, чем в обычном деполяризованном состоянии. В 2020 году ученые опубликовали результаты, полученные с помощью замечательного нового инструмента Гомес, позволявшего поддерживать искусственный мембранный потенциал на протяжении десяти часов. Никто прежде такого не делал.
Однако пока они пытались продлить время поддержания повышенного потенциала, чтобы следить за дифференцировкой стволовых клеток, у фонда закончились деньги.
Впрочем, к тому моменту они уже передали Шихану все необходимые доказательства, чтобы он смог начать работу над гораздо более крупным проектом. В начале 2020 года агентство DARPA запустило программу BETR (“Биоэлектроника для тканевой регенерации”), на которую было отпущено 16 миллионов долларов (совсем неплохо даже по меркам DARPA) для разработки способов быстрого заживления ран[438]. С помощью традиционных электронных устройств (или каких-либо других методов) этого добиться не удавалось. Хотя иногда применение электрической стимуляции для ускоренного заживления ран давало неплохие результаты, никто не мог предоставить специфического “рецепта”, при соблюдении которого можно добиваться стабильных результатов для каждого пациента. Шихан проанализировал достаточно работ, чтобы понять, что выход из тупика, возможно, заключается в общении с телом на его собственном языке. “Я хотел использовать биоэлектричество, опосредованное ионами, а не просто потенциал, – рассказывал он мне. – Как раз сейчас остро стоит проблема перехода от электрических сигналов к биохимическим и наоборот. Именно это и пытается сделать данная программа”. Шихан намерен улучшить все аспекты заживления ран – от получения более чувствительных сенсоров и переключателей до создания более качественных моделей процесса заживления.
Мы еще очень многого не знаем о ранах, и именно поэтому никто пока не смог добиться их более эффективного и быстрого заживления. Одна из трудностей заключается в том, что все раны разные. Шихан показал мне список. “Края раны отличаются от центра. Порезы на стопе и на лице заживают с разной скоростью. У молодых людей раны затягиваются быстрее, чем у пожилых”.
Исследователи из группы Роланди используют биоэлектронику для анализа разных аспектов заживления ран. Они ищут специфический подход, а не просто применяют электрическое поле в надежде на улучшение. С помощью сенсоров исследователи регистрируют различные параметры (например, стадию воспаления). Далее алгоритмы Гомес превращают информацию от сенсоров в четкие инструкции – например, подать ионы или создать электрическое поле вокруг раны, чтобы быстрее успокоить макрофаги и ускорить процесс заживления. Все это было бы невозможно без целого ряда различных инструментов. “В противном случае вы просто видите все это и используете свой сложнейший алгоритм, но все, что вы можете сделать с этой информацией, это просто запустить электрон, – комментирует Роланди. – Но так это не работает”.
Проект со стволовыми клетками стал для Шихана ступенькой к проекту BETR, а BETR проложил дорогу к чему-то еще более значительному. “Заживление ран – отличная исходная задача, – рассказывал он. – Но, если вы оглядитесь вокруг, вы увидите, что в медицине часто бывают ситуации, в которых нужно контролировать доставку лекарственного препарата”. Один из известных примеров – специфическая доставка лекарства к опухолевым тканям, но многофункциональное устройство могло бы выбирать не только место доставки, но и время. Любой онколог скажет вам, что хотел бы иметь возможность вводить лекарства пациентам по ночам, когда они спят, поскольку именно в это время происходит восстановление организма. Более того, в период покоя клетки некоторых здоровых тканей, которые оказываются наиболее чувствительными к действию лекарств, не делятся, и поэтому введение токсичных препаратов именно в это время позволяло бы ослабить негативные побочные эффекты. Однако вводить такие лекарства среди ночи невозможно. Врачам, сестрам и администрации тоже надо спать.
Поэтому следующая задача Шихана такова: “Что нам действительно нужно, так это универсальный биоинтерфейс, который позволял бы доставлять в тело биологическую информацию, – рассказывал он мне. – Цитокины, гормоны, хемокины. Использование устройства, которое могло бы доставлять такие соединения, было бы сравнимо с круглосуточным присутствием врача”. А в случае ранений играло бы роль круглосуточного хирурга. Как выяснилось, как раз в этом и заключается одна из сильных сторон “ксеноботов”.
Роботы-лягушки и грибные компьютеры
Когда Майкл Левин только начал разбирать эмбрионы лягушек, он намеревался выяснить, что происходит с живыми клетками, когда они освобождаются от влияния электрических сигналов, посылаемых биоэлектрическим окружением. Как мы обсуждали в седьмой главе, он и некоторые другие ученые предположили, что эти сигналы играют ключевую роль в инструктировании клеток по поводу их будущей формы и локализации и что эти инструкции определяют нормальное формирование человека в материнской матке в процессе кооперации триллионов клеток.
Но как проверить это предположение? “«Ксеноботы» предоставляли возможность рассмотреть такую ситуацию: вот есть группа клеток – как они определят, что им строить, если не давать им никаких инструкций? – рассказывал Левин. – Задача заключалась не в том, чтобы построить роботов из клеток лягушки или, вообще говоря, из любых клеток. Нам нужно было понять, как группа компетентных элементов совместными усилиями движется к намеченной цели”. Это имело очевидное отношение к регенеративной медицине: как клетки объединяются друг с другом и решают строить нечто более крупное, такое как орган или, вообще говоря, все тело? Это также позволяло понять, как и в каких условиях клетки выбирают стратегию “каждый за себя” и превращаются в раковые клетки.
“Вся работа моей лаборатории сконцентрирована на попытках понять, как из множества образуется единство, – комментировал Левин. – Как многие мелкие компетентные элементы объединяют усилия, чтобы создать единую когнитивную систему, имеющую четкую цель?” Если мы это поймем, тогда построение органов, перепрограммирование опухолей, устранение врожденных дефектов и обращение процесса старения станут лишь вопросом программирования. “Все сводится к тому, чтобы убедить клетки сделать что-то другое, а не то, что они делают в настоящий момент”.
Левин решил узнать, что будут делать клетки, не получая сигналов. Он и его коллеги извлекли из эмбриона лягушки несколько тысяч клеток, поместили их в совсем другую, нейтральную среду и стали ждать и наблюдать, как клетки распорядятся обретенной независимостью. У них было много возможностей. Они могли просто умереть. Могли направиться каждая своей дорогой. Могли сформировать единый слой “кожи”, как на плоской пластинке в клеточной культуре.
Но вышло иначе.
Вместо этого несколько тысяч клеток объединились и создали нечто новое. Каким-то образом они договорились между собой объединиться в новые структуры в форме отдельных маленьких шариков. На каждом шарике появились реснички, что само по себе не было неожиданностью. Такие крохотные волоски вырастают на внешней поверхности нормально развивающегося эмбриона, чтобы удалять с тела слизь и содержать его в чистоте. Неожиданным было то, как эти реснички стали использоваться. “Клетки придали новое назначение генетически запрограммированным структурам”, – рассказывал Левин. Они использовали реснички не для того, чтобы удалять слизь, а для передвижения, хотя у них не было никакой нервной системы, создающей намерение или заставляющей действовать преднамеренно. И все же, пользуясь своими новыми приспособлениями, они начали перемещаться. “У нас есть забавные видеозаписи движущихся маленьких комочков. Иногда они формировали небольшие группы, выстраиваясь в разной конфигурации, они даже проходили у нас через лабиринт”.
И хотя это были лишь комочки клеток без мозга или нервной системы, по-видимому, они имели некие предпочтения. Когда Левин разрезал их примерно пополам, они регенерировали, причем казалось, что они предпочитают восстанавливать сферическую форму, которую уже однажды приняли. Конечно, если вообще можно сказать, что шарик из двух тысяч лягушачьих клеток имеет какие-то предпочтения. Но “ксеноботы” их имели. “Это не роботы в нашем традиционном понимании и не какой-то известный вид животного. Это новый класс артефактов: живые программируемые организмы”, – прокомментировал робототехник из группы Левина Джошуа Бонгард.
На этом этапе строго запрограммированными параметрами были лишь форма и продолжительность жизни этих существ. У “ксеноботов” нет пищеварительной системы, но клетки внутри них содержат крохотные желточные мешки с фиксированным количеством “топлива”. Когда топливо кончается, они умирают. По-видимому, это главное преимущество использования живых систем в качестве роботов: живые системы умирают, что позволяет избежать катастрофического сценария, при котором “ксеноботы” завоюют мир, как в фильмах про восстание машин.
А может быть, и нет. В конце 2021 года были сконструированы воспроизводящиеся “ксеноботы”[439]. У них не появлялись половые органы, но с помощью рта, как у компьютерного Пакмана, они заглатывали группы клеток примерно такого же размера, как они сами, которые потом агрегировали с образованием новых живых существ. Они создавали живых существ по своему образу и подобию. Такого способа репродукции в эволюционной истории нашей планеты еще не было. Левин, проработавший пять лет с этими созданиями, абсолютно уверен: они живые, “в соответствии с любыми разумными определениями жизни”. Нет ничего удивительного в том, что эти исследования вызвали беспокойство специалистов в области этики. “Очень напоминает ящик Пандоры”, – писали двое из них вскоре после публикации статьи о самовоспроизведении “ксеноботов”, перечисляя возможные негативные последствия и задавая вопрос, не следует ли ученым ограничивать подобные исследования, чтобы избежать таких последствий[440]. “Хотя пока «ксеноботов» не делают из человеческих эмбриональных или стволовых клеток, теоретически это возможно”, – писали они.
Эндрю Адаматски считает, что использование биологических тканей – неизбежное будущее протезирования, но в то время как другие используют лягушек и кальмаров, он делает ставку на грибы. Адаматски – профессор нетрадиционных вычислительных исследований в Университете Западной Англии. Он создал компьютерную модель электрической активности мицелия и закодировал импульсы в виде логических функций, наподобие операторов И/ИЛИ, которые в традиционных компьютерах обеспечиваются транзисторами[441]. Если такая возможность существует в теле, почему она не может существовать в окружающей среде?
В будущем мы не станем нырять к глубоководным рифам, чтобы добывать кораллы для бедренных протезов. В будущем нам предстоит понять свойства биоматериалов, которые делают их подходящими контактными поверхностями, и начать их производить, настраиваясь на свойства, необходимые для оптимального интерфейса с телом: синтетический коралл, синтетическое перо кальмара – для обеспечения постоянного источника материалов с такими же строгими параметрами, как у кристаллов кремния, из которых сегодня делают полупроводниковые пластины.
Но пока мы ожидаем появления новых лекарств, действующих на ионные каналы, а также новых испытаний и биологических протезов (и у нас нет гарантии, что что-то из этого станет доступным в ближайшие десять лет), в электроцевтике появился другой вариант: неинвазивные портативные устройства, которые могут делать все то же самое без проникновения под кожу.