В то же время возможен и иной вариант развития нейровоспаления. Например, если во время беременности мама перенесла сильный стресс или вирусную инфекцию, это отразится на состоянии здоровья будущего малыша. Или же мама может быть совершенно здорова, но если во время родов была выраженная гипоксия плода, травмирование, и на это накладывается не самая лучшая генетика по детоксикации, то нейровоспаление может проявиться уже с первых лет жизни ребенка в виде задержки психического или речевого развития, расстройств аутического спектра [47].
Итак, должен произойти первичный контакт иммунной системы с ЦНС с активацией глии – прайминг. С этого момента иммунная система может начать наращивать «боевые единицы» и при последующем прямом контакте пойти «в атаку против своих». Также возможны варианты хронического развития, например, на фоне сахарного диабета, гипергомоцистеинемии, когда нет явных резких триггеров, но нарушение работы сосудистой стенки все же имеется и постепенно усугубляется, если процесс не контролируется врачом или пациентом. На фоне такого повторного контакта возникает массивная атака нервной ткани антигенами, вирусами, свободными радикалами, эндотоксинами с дестабилизацией мембран клеток и митохондрий, энергетическим коллапсом и гибелью клеток.
Нейровоспаление на уровне отдельных нейронов реализуется посредством нескольких механизмов, в том числе за счет феномена глутаматной эксайтотоксичности – патологического воздействия избыточного глутамата или схожих с ним по структуре веществ, что приводит к чрезмерной активации его рецепторов.
NMDA—рецепторы (рецепторы глутамата) – именно с их помощью реализуется процесс эксайтотоксичности [48].
В норме они с помощью глутамата, аспартата и кальция активируют процессы кратковременной памяти, обучения, связи между нейронами и рефлексы, но в условиях нынешней реальности, переполненной информационными потоками, они часто бывают перегружены, что вызывает анабиоз (временное замирание) или апоптоз (программа автоматической гибели клетки вследствие токсического воздействия). Наибольшая плотность NMDA—рецепторов обнаруживается в головном мозге: гиппокампе, подкорке и коре больших полушарий, поэтому данные области подвержены воспалительному и дегенеративному процессу в большей степени.
Феномен эксайтотоксичности открыт учеными в 1950-х годах, когда введение глутамата вызвало снижение или потерю зрения у мышей. Из этого можно сделать вывод, что сетчатка – часть ЦНС, вынесенная на периферию, работающая на глутамате в качестве нейромедиатора.
Повышенная активация иммунных клеток (аутоиммунный процесс) и оксидативный стресс (свободные радикалы) активируют рецептор глутамата.
При нейровоспалении происходит сдвиг в сторону глутамата, что приводит к возбуждению нервной системы.
В спокойном состоянии ион магния блокирует рецептор, то есть дефицит магния равнозначен проявлению дополнительного фактора риска. Магний и калий – внутриклеточные ионы, «седативные», уравновешивающие, а кальций и натрий – внеклеточные, «спусковые», вызывают возбуждение на мембране клетки и электрический импульс. Избыточный уровень кальция внутри клетки может привести к нарушению ионного баланса на поверхности митохондрий с их возможной гибелью.
Вещества, активизирующие NMDA—рецептор:
– кальций (без серьезных причин его прием нежелателен);
– глутамат (пищевая добавка, используется как усилитель вкуса);
– натрий – глутамат в качестве добавки присутствует в виде натриевой соли, что усиливает его действие;
– аспартат – аббревиатура глутаматного рецептора – NMDA расшифровывается как N—метил—D—аспартат, то есть он работает так же, как глутамат, в качестве нейромедиатора к этому же рецептору;
– глутаматомиметики – ряд более редких веществ, стимулирующих рецептор (AMPA, метилглютамат, квинолиновая кислота и т. д.);
– интерлейкины—1, 6, фактор некроза опухолей, белки S—100, NSE – факторы иммунной системы, которые выделяются при остром и латентном воспалении.
Вещества, тормозящие рецептор NMDA и снижающие глутаматную эксайтотоксичность:
– магний – в условиях хронического стресса и дефицита магния в продуктах питания рекомендуется его практически постоянный прием. Это объективная нейропротекция, поскольку ион магния является своего рода «затычкой» для рецептора глутамата, не допускающий его активации и запуска тока ионов кальция в клетку;
– калий – второстепенен, выступает в роли агониста (помощника) магния, поэтому он нередко входит в составы добавок вместе с магнием (аспаркам);
– ГАМК – тормозный нейромедиатор, в норме частично синтезируется из глутамата в достаточных количествах. Гамма-аминомасляная кислота и ее производные входят в состав многих ноотропных препаратов, причем в зависимости от специфики молекулы она может производить тормозящий или активирующий эффект;
– глицин – выступает в роли стабилизатора конструкции, глутаматный рецептор работает гораздо эффективнее при его участии, также обладает некоторым ГАМК—подобным эффектом;
– мемантин – лекарственный препарат для лечения деменции, механизм действия которого основан на снижении глутаматной эксайтотоксичности;
– оксид азота NO – фактор релаксации сосудов, ангиопротектор и, как следствие, нейропротектор;
– противовоспалительные цитокины: ИЛ—4, 10.
На схеме ниже изображен NMDA—рецептор, находящийся на поверхности нейрона. Видно, что в его работе задействовано множество участников: натрий, магний, калий, кальций. Это так называемая группа электролитов: они обеспечивают наличие электрического заряда на поверхности клетки, а также осмотическое давление и направление тока ионов.
Магний в данном случае является условной «пробкой», закрывает рецептор и не дает току ионов натрия и кальция хлынуть огромным потоком внутрь клетки, ведь разница в концентрации этих ионов снаружи и внутри клетки отличается в несколько десятков раз. Благодаря этому явлению клетка снаружи несет отрицательный заряд, а внутри – положительный. В связи с этим все мы являемся носителями статического электричества, а мембраны клеток и оболочки нервов, состоящие из жирных кислот и фосфолипидов, являются изоляцией. И пока оболочка цела – все хорошо работает, замыканий нет (как в электропроводах).
Схема 6. Феномен эксайтотоксичности и роль ионов магния в его предупреждении
На этой схеме показано, как магний фактически защищает клетку от гибели, предотвращая избыточный ток натрия и калия в клетку.
Речь, в том числе, и об острых процессах. Инсульт вызывает локальный некроз (гибель) клеток, в очаге образуется большое количество глутамата, который активирует апоптоз прилежащей здоровой ткани. Таким образом, очаг инсульта у пациента, который пьет магний и глицин, будет меньше, чем при их недостатке в организме [49].
При активации NMDA—рецептора внутрь клетки устремляется кальций и фактически устраивает там «электрический беспредел» – деполяризует мембраны митохондрий, уничтожая их одну за другой, а без митохондрий нервная клетка погибает от гипоксии.
Глутамин превращается в глутамат, а глутамат – в ГАМК, далее все выбрасывается в синаптическую щель, захватывается глиальными клетками (помечен как астроцит) и возвращается назад. Так происходит раз за разом. Адекватное образование ГАМК осуществляется при достаточном количестве магния, витаминов группы В, особенно В6.
Схема 7. Процесс превращения глутамина в глутамат
Схема 8. Метаболизм глутамата, аспартата и ГАМК
На схеме видно, что все взаимосвязано: цикл Кребса, митохондрии, энергообмен, витамины группы В и нормальные микроэлементы (магний, калий, цинк, медь, молибден, железо) выступают кофакторами в этих процессах. Их дефицит срывает нормальный метаболизм митохондрий и нейромедиаторов.
Это состояние, связанное с чрезмерным повышением уровня аммиака в крови и тканях, которое часто сопутствует симптомам нейровоспаления или даже является ведущей причиной неврологических нарушений.
Аммиак является одним из ключевых токсинов при печеночной энцефалопатии, таким образом, комплекс клинических симптомов гипераммониемии схож с этим состоянием. Появляются такие симптомы, как тошнота, изменение восприятия, раздражительность и агрессивность, нарушение режима сна и бодрствования (сон днем, а активность ночью). Возникает отклонение когнитивных функций (память, внимание), при выраженной загрузке аммиаком могут проявиться двигательные нарушения, спутанность сознания. Часто гипераммониемия возникает у детей с расстройствами аутистического спектра и задержками развития, СДВГ.
Аммиак обладает возбуждающим действием на нервную систему через активацию NMDA—рецепторов, стимулируя возникновение и поддержку эксайтотоксичности, приводящей к гибели нейронов. Также он обладает выраженным ощелачивающим действием и способен вызывать отек клеток.
Аммиак в организме возникает как продукт обмена белков, а также синтезируется различной микрофлорой, которая обладает уреазной активностью, например хеликобактер пилори, некоторые виды стафилококков (золотистый) и кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы, уреаплазма и микоплазма и другие.
Возникший таким путем аммиак должен пройти детоксикацию в печени через так называемый орнитиновый цикл (цикл мочевины). Он происходит в клетках печени, частично в их цитоплазме, а также в митохондриях. Отсюда следует, что аммиак может повышаться в следующих случаях:
– нарушения работы печени (гепатит, цирроз, алкогольная и другая токсическая нагрузка, нарушения в системах детоксикации);
– нарушение работы цикла мочевины: недостаточность его ферментов либо кофакторов к нему, в роли которых выступают витамины и микроэлементы, а также самих участников цикла – аминокислот;
– митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс;