го места в клинических рекомендациях, но совершенно не отменяет необходимости назначения метформина как препарата 1 выбора для лечения инсулинорезистентности при MC и СД 2 типа.
Вследствие отсутствия доказательств эффективности, не рекомендуется пациентам с НАЖБП и НАСГ целенаправленно назначать препараты УДХК (рис. 39). Что, конечно, не исключает применения препаратов УДКХ по прямым медицинским показаниям: для лечения рентген-негативных желчных камней, при рефлюкс-гастрите, при внутрипеченочном холестазе, в том числе — при хронических холестатических заболеваниях печени. Важно так же помнить, что УДКХ является холеретиком. Терапия УДКХ противопоказана при хроническом панкреатите, ЖКБ, циррозе печени.
Рис. 39. При НАЖБП УДКХ не показана
Одновременно, среди перспективных препаратов для специфической терапии НАСГ можно выделить препараты других желчных кислот — обетихолевую желчную кислоту (ОЖК) и фармакологически модифицированную холевую желчную кислоту, связанную с арахидоновой ПНЖК (арамхол) (рис. 40).
Оба препарата направлены на активацию энтерогепатической циркуляции эндогенных желчных кислот и уменьшение, таким образом, накопления ТГ в печени. ОЖК: полусинтетическая 6α-этил-хенодезоксихолевая желчная кислота — это сильный (в 100 раз сильнее эндогенной вторичной хенодезоксихолевой кислоты) специфический агонист FXR и слабый активатор рецепторов TGR5 и секреции глюкагоноподобного пептида-1 клетками тонкой кишки. Закончена 3 фаза рандомизированного плацебо-контролируемого исследования FLINT с применением ОЖК при НАСГ, в котором за 1,5 года лечения удалось достичь уменьшения стеатоза, дистрофии и воспаления в печени (рис. 41).
Рис. 40. Перспективные методы таргетной терапии НАЖБП/НАСГ
(модифицировано по Mazzella N. et al., 2014) [87]
К сожалению терапия ОЖК также не оказалась безопасной: на фоне лечения у больных дозозависимо развивался внутрипеченочный холестаз (увеличение титров ЩФЭ, а также происходили нежелательные сдвиги липидной формулы — увеличение титров ЛПНП и уменьшение титров ЛПВП. Кроме того, результаты лечения оказались нестойкими — через 1 год после прекращения терапии все эффекты нивелировались.
Рис. 41. Основные результаты исследования FLINT
Арамхол (ARAMCHOL®) — синтетическая молекула, содержащая конъюгированную желчную кислоту (близкую к холевой) и арахидоновую жирную кислоту. В эксперименте арамхол уменьшал жировую инфильтрацию печени 2 путями: посредством снижения активности ключевого фермента метаболизма жирных кислот — SCD1 и путем активации АВСА1-зависимой экскреции холестерина из печени в желчь.
По данным рандомизированного клинического исследования ARREST (исследование 3 фазы), терапия арамхолом дозозависимо приводит к значимому уменьшению жировой инфильтрации печени (рис. 42).
Особое место в терапии НАЖБП занимают препараты ω3,6-ПНЖК. По данным метаанализа, длительная терапия ω3,6-ПНЖК (как и направленное обогащение рациона питания незаменимыми ПНЖК) приводит к улучшению гистологической структуры и уменьшению стеатоза печени (рис. 43, 44).
Рис. 42. Основные результаты исследования ARREST
Рис. 43. Постоянное употребление т-3 (>0,83 г/сут. при НАЖБП уменьшает жировую инфильтрацию печени
Рис. 44. Плейотропные эффекты терапии ПНЖК при НАЖБП и MC
Базируясь на имеющихся данных по позитивному влиянию ω3,6-ПНЖК на струтуру печени и способности активировать метаболизм ТГ, уменьшать инсулинорезистентность и уровень хронического воспаления, консенсус практических рекомендаций по лечению НАЖБП рекомендует назначение ω-3 ПНЖК как фармакологическую стратегию первого выбора для пациентов с высокими титрами ТГ в плазме, в том числе — одновременно с назначением статинов (табл. 7), что также поддерживается консенсусом практических рекомендаций по лечению дислипидемии Европейского общества кардиологов и Европейского общества по лечению атеросклероза (уровень доказательности В1) [47, 51].
Таблица 7
Практические рекомендации по лечению дислипидемии с гипертриглицеридемией (EAS/ESC, 2016) (модифицировано из Atherosclerosis, 2016,253:281–344)
Среди источников ПНЖК в нашей стране хорошо известны препараты и БАДы, содержащие комбинацию добываемых из рыбы эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот, и препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале форте Н, эсслидин, эссливер и другие). Эссенциале форте Н явлется референтным препаратом по составу и содержанию ЭФЛ. В одной капсуле эссенциале форте Н содержится 76%
ЭФЛ: 50 % — дилинолеоил-фосфатидилхолина и до 11 % ω-3 линоленоил-фосфатидилхолина, которые обладают 90 % биодоступностью и служат источником биоидентичных эссенциальных ω3,6-ПНЖК растительного происхождения, получаемых из соевых бобов [80]. К настоящему времени накоплена солидная доказательная база данных РКИ, в которых показана эффективность терапии ЭФЛ в отношении нормализации высокоатерогенной дислипидемии, улучшению лабораторной и ультразвуковой картины печени, уменьшению инсулинорезистентности, минимизации системного и тканевого воспаления и уменьшения активности фиброгенеза в печени, в том числе — при сочетанной алкогольно-метаболической этиологии жировой инфильтрации [80–86]. Показано, что терапия ЭФЛ является структурно- и функционально-модифицирующей для клеточных мембран гепатоцитов и других клеток, востанавливает их работоспособность и вытесняет из них свободный холестерин. При НАЖБП терапия ЭФЛ оказывает мощную антиоксидантную поддержку гепатоцитам и позволяет печени противостоять липотоксиности и сопутствующему стрессу эндоплазматического ретикулума и митохондрий, вызванных избытком ТГ [87, 88].
Противовоспалительное и антифибротическое действие ЭФЛ минимизирует риск активации звездчатых клеток печени, активность которых запускает процесс фиброза в паренхиме и препятствует воспалительному апоптозу гепатоцитов [88]. Терапия ЭФЛ активирует обмен ТГ в печени и плазме, нормализует транспорта и метаболизм холестерина в печени, в целом корректирует дислипидемию «липидного квартета».
Ранняя диагностика НАЖБП и выявление НАСГ среди пациентов общей практики — это важнейшая задача первичного звена здравоохранения и, по-видимому, единственная возможность противопоставить медицину набирающей обороты эпидемии метаболического ожирения и СД 2 типа. Тем не менее, по данным американских специалистов, проблема НАЖБП повсеместно остается недооцененной и даже при раннем выявлении жировой инфильтрации пациенты не получают верного медицинского консультирования и наблюдения (рис. 46).
Рис. 45. Динамика липидного профиля у 240 больных ССЗ на фоне терапии эссенциале форте H (1, месяца, 1.8 г/сут.) была достоверно более выраженной, чем в группе плацебо (модифицировано по Kidd PM.) [81]
Рис. 46. Охват медицинской помощью пациентов с НАЖБП
Это происходит потому, что для модификации образа жизни пациентов с НАЖБП недостаточно «сухих» знаний о патологии, верификации диагноза и назначения более или менее адекватной синдромной терапии. Для достижения этой терапевтической цели врачу общей практики помимо профессиональной и гуманистической мотивации необходима стратегия действий и технические возможности для ее реализации. В частности, сформировать у пациента с НАЖБП первичную мотивацию для изменения образа жизни может модель врачебного консультирования за 20 минут (рис. 47), предложенная Hallsworth К и соавт. (2016) [90].
Рис. 47. Алгоритм врачебного консультирования, направленный на модификацию образа жизни при НАЖ, (модифицировано по Hallsworth К и соавт. (2016) [90]
Литература
1. Byrne C.D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease // J. Hepatol. 2015. Vol. 62. Suppl. 1. P. S. 47–64.
2. Sayiner M., Koenig A., Henry L., Younossi Z.M. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016;20:205–214.
3. Farrell G.C., Larter C.Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006 Feb; 43 (2 Suppl 1):S. 99-S11.
4. Koenig A.B. et al. Hepathology. 2015; 62(1 Suppl): 1286A.
5. Ивашкин B.T., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2, РЖГГК, 2015, 6, 31–41.
6. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Под ред. академика РАН, проф. Ивашкина В.Т. — Методические рекомендации для врачей. — Российское общество по изучению печени. — М., 2015.
7. Bhatia L.S. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? European Heart Journal. 2012. 33:1190–1200. / doi:10.1093/eurheartj/ehr453.
8. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, (2012). 55: 2005–2023.
9. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed., New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division.
10. Шерлок ILL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство / Пер. с англ. / Под ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А. — М.: Гэотар Медицина, 1999. — 864 с.
11. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obesity Reviews. — 2010. — № 11(6). — P. 430–45.
12. McPherson S., Hardy T., Henderson E. et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management //J. Hepatol. 2015. Vol. 62. № 5. P. 1148–1155.