При увеличении потребности в синтезе нового холестерина в гепатоците активируется ген, кодирующий активность ключевого фермента ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 17). Синтез первичных желчных кислот резко уменьшается. Это приводит к уменьшению секреции желчных кислот в желчь и снижению растворимости холестерина в желчи, притом что его концентрация в желчи увеличивается. В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу, пожилому возрасту и терапии статинами. Таким образом, неудивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3 % населения Европы и чаще — мужчины с ССЗ [36]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КоА-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление холестерина в гепатоцитах также может происходить при DOWN-регуляции CYP7a/
Рис. 17. Регуляция секреции холестерина и желчных кислот у здоровых людей (А) и пациентов с ожирением и желчнокаменной болезнью (Б) [36]
Установлено, что активность CYP7a увеличивается при уровне холестерина в рационе более 2 %, и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента. Напротив, активная реабсорбция желчных кислот из кишечника тормозит CYP7a и синтез желчных кислот по механизму отрицательной обратной связи и приводит к накоплению холестерина в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма — защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления желчных кислот, обладающих токсичным детергентным действием.
На первый взгляд, это плохо и тоже должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции желчных кислот. Однако in vivo так не происходит. Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза желчных кислот недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния желчных кислот на метаболизм холестерина, триглицеридов и самих себя. В 1999 году две независимые группы исследователей: в Японии — Makishima М. и соавторы и в Великобритании — Parks D.J. и соавторы почти одновременно опубликовали результаты исследований, впервые показавших, что соли желчных кислот являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), которые регулируют экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных желчных кислот, холестерина и триглицеридов как в гепатоцитах, так и в плазме. Посредством активации FXR желчными кислотами, поступающими из энтерогепатической циркуляции, и происходит подавление синтеза новых желчных кислот в цитозоле гепатоцита (рис. 18).
Активация FXR предотвращает накопление ТГ и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается холестерин, который в данный момент «не нужен» для синтеза желчных кислот. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного холестерина в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [60]. Стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата желчных кислот из плазмы посредством переносчиков ОАТР (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей желчных кислот в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (АВСВ11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ.
Рис. 18. Ядерный фарнесоид Х-рецептор (FXR) и его роль в патогенезе НАСГ
Рис. 19. Эндокринная функция желчных кислот (модифицировано по S.M. Нouten, М. Watanabe, J. Auwerx, 2006)
Интегрально-активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности желчных кислот при одновременном уменьшении сатурации холестерина в желчи и снижении риска образования желчных камней [60]. Позднее было установлено, что эндогенные желчные кислоты также являются сигнальными молекулами для синергичных FXR рецепторов TGR5 к G-протеину, которые находятся в тонкой кишке и опосредуют секрецию инкретинов. Стимуляция TGR5 желчными кислотами активирует активность щитовидной железы и энергообмен посредством увеличения секреции глюкагонподобных пептидов, которые препятствуют инсулинорезистентности [61]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке. Таким образом, высокая реабсорбция желчных кислот при активной физиологической энтерогепатической циркуляции — как это происходит после приема холегенной и богатой жирами пищи — приводит к уменьшению синтеза желчи и накоплению в гепатоците ЛПНП, при одновременном уменьшении содержания ТГ и ЛПВП. Напротив, уменьшение всасывания желчных кислот (например, при голодании, применении секвестрантов, диарее любого происхождения) является сигналом к увеличению синтеза желчных кислот, для чего гепатоцит активно накапливает ТГ, ЛПОНП и ЛПВП. Другими словами, сбалансированный рацион питания, содержащий пищевые жиры и холеретики, служит надежной профилактикой образования желчных камней и развития жировой инфильтрации печени с дислипидемией и инсулинорезистентностью [60, 61].
Глава 5Нарушение обмена липидов при ожирении
Принципиальное значение уменьшения количества и нарушения функционального состояния ЛПНП-рецепторов гепатоцитов для развития атерогенной дислипидемии доказано Brown M.S., Goldstein J.L., которые за исследования в области регуляции метаболизма холестерина в 1985 году получили Нобелевскую премию (рис. 20). Захват циркулирующих в плазме ЛПНП и ЛППП генетически детерминирован и становится «слабым» звеном в механизме мобилизации излишков холестерина из плазмы. При хронической перегрузке рациона жирами и холестерином, а также в случаях генетических дефектов рецепторы к ЛПНП на синусоидальной мембране гепатоцита блокируются, и их количество уменьшается по механизму обратной связи. Афинность рецепторов к ЛПНП также уменьшается при длительной активации симпатической нервной системы и старении — оба состояния, как уже говорилось, всегда сопровождаются повышеннием потребности в холестерине и его производных.
Рис. 20. Механизм контроля продукции и утилизации ЛПНП и ЛППП из плазмы при помощи печеночных ЛПНП-рецепторов (по Brown M.S., Goldstein J.L., Nobel lecture, 9 December, 1985)
Гепатоцит теряет способность к захвату ЛПНП, и поступление в него «готового» холестерина резко снижается. В этих условиях гепатоцит начинает накапливать ТГ и СЖК для синтеза нового холестерина и обеспечения потребностей организма в гормонах и других его производных — развивается жировая инфильтрация печени и одновременно перегрузка систем утилизации дополнительно синтезированного холестерина. При этом уже накопленный в составе ЛПНП холестерин остается во внепеченочном и внетканевом компартменте и начинает избыточно накапливаться в клеточных мембранах, соединительной ткани, эндотелии артерий.
Установлено, что при ожирении, особенно в пожилом возрасте, желчь всегда пересыщена холестерином: увеличение массы жира на 1 кг приводит к приросту суточной экскреции холестерина приблизительно на 20 мг. Полагают также, что увеличению литогенности желчи способствуют и два дополнительных фактора:
1) недостаточная секреция ФХ, вследствие чего образуются дефектные перенасыщенные холестерином везикулы, из которых легко образуются кристаллы холестерина;
2) нарушение синтеза первичных желчных кислот из холестерина и изменение пропорции первичных/вторичных желчных кислот в сторону увеличения пула дезоксихолевой кислоты.
Как известно, в действительности факторов, способных увеличить литогенность желчи, значительно больше. Но, так или иначе, в Европе частота ЖКБ у больных с ССЗ в 1,5 раза превышает частоту ЖКБ в нестратифицированной популяции (26). Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и СД 2 типа эндокринная функция желчных кислот может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно: у пациентов с СД 2 типа и MC частота встречаемости существенно выше, чем у больных с простым экзогенно-конституциональным ожирением. Так, в США среди больных с ожирением частота ЖКБ составляет 20 %, а в Мексике — 60 % [36]. Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости СД 2 типа и ЖКБ присутствуют не только общие социально-экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности экологической обстановки и структуры питания, способствующие НАЖБП и холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих СД 2 типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006). Общие для этих стран:
1) «средний» уровень доходов населения;
2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2 поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе;
3) урбанистический литогенный и атерогенный рационы питания приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активной экскреции холестерина и поддержания его растворимости в желчи [36].
Универсальными признаками «литогенного» рациона современных горожан можно считать нарастающие в течение последних 2000 лет диспропорции в рационе:
✓ обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, насыщенных и жареных транс-жиров;
✓ дефицит продуктов, содержащих ПНЖК и антиоксиданты;
✓ недостаточное количество природных холеретиков и балластной (неперевариваемой) растительной клетчатки (рис. 21).