проявляет гиполипидемическое действие при приеме более 3 г в сутки. Как и фибраты, ниацин уменьшает содержание ЛПОНП, ТГ и холестерина. Механизм действия ниацина связан с блокированием катаболизма ароА-1 и блокадой в печени ключевого фермента синтеза триглицеридов — DGAT2, что приводит к уменьшению образования ЛПОНП. Ниацин также уменьшает липолиз в жировой ткани. Терапия ниацином в дозе 3–5 г в сутки обеспечивает снижение ЛПНП на 10–20 %, триглицеридов — на 20–40 %, а повышение ЛПВП на 15–30 %. Эффективность ниацина в отношении снижения ЛПОНП, ТГ и повышения ЛПВП была показана еще в стартовавшем в 1966 году масштабном исследовании CDP (Coronary Drug Project). У больных, получавших ниацин для вторичной профилактики ИБС через 6 и через 15 лет, частота коронарных событий и коронарной смерти оставалась на 11 % ниже, чем в контрольной трупе. Ниацин применялся бы значительно шире, если бы не побочные эффекты: резкое расширение сосудов кожи лица и верхней части тела с чувством жара, которое приводит к низкой комплаентности больных и которое нельзя полностью устранить приемом лекарственных форм с медленным рассасыванием. Кроме того, длительная терапия большими дозами ниацина не может быть рекомендована пациентам с НАЖБП, поскольку у 10–15 % больных приводит к декомпенсации СД 2 типа, подагры и нарушению печеночноклеточной функции.
Секвестранты желчных кислот. Как уже говорилось, уменьшение реабсорбции желчных кислот приводит к такому же изменению содержания ЛПНП, которого можно добиться назначением статинов. Впервые это было установлено у больных с синдромом мальабсорбции и нарушением функции тонкой кишки после операций, выключающих из пищеварения повздошную кишку. В 80-х годах в клиническую практику был выпущен первый представитель нового класса препаратов — секвестрантов желчных кислот — холестирамин. Эти препараты (как и колестипол и колесевелам) способны на 40 % уменьшать всасывание желчных кислот и на 15–26 % снижать уровень ЛПНП. Широкое применение этих препаратов, к сожалению, ограничено рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых лидируют тяжелые запоры, развитие дефицита жирорастворимых витаминов, приводящее к остепорозу и сухости кожи. Побочные эффекты приводят к низкой комплаентности больных, но также важно другое: секвестранты не уменьшают, а увеличивают гипертриглицеридемию при жировой болезни печени. Кишечно-печеночную циркуляцию можно резко ограничить и хирургическим способом — путем выключения из пищеварения подвздошной кишки — места преимущественной реабсорбции желчных кислот. В современной практике, этот метод вытесняет применение секвестрантов желчных кислот и становится все более популярным у пациентов с НАЖБП и морбидным ожирением, прибегающим к барометрической хирургии для уменьшения веса. Однако, как и терапия секвестрантами, выключение повздошной кишки приводит к 18–28 % приросту содержания триглицеридов и ЛПОНП в печени и плазме.
Основные желчные кислоты. Расшифровка механизма регуляции синтеза желчных кислот позволила установить, что наиболее выраженная коррекция триглицеридемии происходит в результате стимуляции FXRa, что априори несет риск ЖКБ, который теоретически может быть уменьшен дополнительным введением желчных кислот per os. Было показано, что стимуляция FXRa желчными кислотами, как и терапия фибратами, одновременно включает несколько механизмов утилизации триглицеридов:
1) увеличение количества PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пероксисом;
2) увеличение количества тканевых рецепторов к ЛПОНП;
3) рост активности липопротеидлипазы плазмы.
Действительно, во всех исследованиях терапия большими дозами холевой и хенохолевой желчными кислотами (сильные неселективные агонисты FXR) оказалась эффективной в отношении уменьшения ТГ в плазме, но сопровождалась гепатотоксичностью, развитием кожного зуда и вследствие небезопасности была запрещена к применению в клинической практике. УДКХ — слабый агонист FXR — оказалась единственной желчной кислотой, применение которой оказалось эффективным и безопасным, правда УДК назначали не для коррекции дислипидемии, а для лечения холестаза и желчных камней. Было установлено, что УДК увеличивает растворимость холестерина в желчи посредством образования в желчи слоистой жидкокристаллической фазы. Считается, что при хорошей сократительной функции желчного пузыря и желчных камнях диаметром до 15 мм лечение УДК в течение двух лет в дозе 10–13 мг/кг/сут позволяет добиться растворения камней у 50–60 % больных. Кроме того, позднее выяснилось, что УДК при длительном лечении способна подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к уменьшению синтеза холестерина. Впрочем, к существенной коррекции атерогенной дислипидемии УДК не приводит, поскольку полноценно участвует в энтерогепатической циркуляции желчи и не способна стимулировать синтез новых желчных кислот или необратимо связывать холестерин как литохолевая кислота.
Надежду на фармакологическую коррекцию «липидного квартета» в настоящее время связывают с селективной стимуляцией FXR, которая сможет привести к коррекции триглицеридемии без подавления синтеза первичных желчных кислот. Помимо включения указанных выше механизмов утилизации триглицеридов, селективная стимуляция FXR также приводит к активации липолиза и межуточного жирового обмена посредством стимуляции тиреоидных гормонов. Селективные стимуляторы FXR активно разрабатываются, и некоторые из них (AGN-34, guggulsterone) уже находятся в 3 фазе клинических исследований. Многообещающие перспективы по коррекции «липидного квартета» открывает и появление нового класса препаратов — конъюгатов жирных и желчных кислот (fatty acid bile acid conjugate — FAB AC). Одним из первых FABAC, предложенным для увеличения солюбилизации холестерина в желчи и растворения желчных желчных камней, стал арамхол (aramchol). В эксперименте на инбредных мышах, получающих обогащенную жирами литогеную диету, назначение aramchol в дозе 25 мг/кг/сут (примерно соответствует средним терапевтическим дозам УДК 14 мг/кг/ сут) в течение двух месяцев привело к растворению желчных камней у всех экспериментальных животных. Терапия не приводила к изменению липидного спектра желчи, а увеличение солюбилизации холестерина желчи происходило за счет увеличения содержания в желчи желчных кислот. Растворение желчных камней при назначении aramchol происходило быстрее, чем на фоне терапии УДК, и не обладало токсичностью. В эксперименте у животных, получающих литогенную диету, aramchol также оказался эффективен в отношении предотвращения НАЖБП. В эксперименте было установлено, что на фоне атерогеной диеты aramchol обладает плейотропным действием на обмен липидов и холестерина и вызывает:
✓ увеличение вывода холестерина из фибробластов путем стимуляции транспортеров системы АСВ, но не anoAl;
✓ увеличение активности СУР7А1 и стимуляцию синтеза желчных кислот;
✓ снижение активности ГМК-КоА-редуктазы и уменьшение синтеза холестерина.
Механизмы влияния FABAC на печеночный метаболизм триглицеридов и холестерина требуют дальнейшего изучения, однако важно, что aramchol, который содержит искусственную, не абсорбируемую желчную кислоту, не подавляет FXRa и синтез желчных кислот из холестерина, а стимулирует его. Таким образом, в отличие от секвестрантов, FABAC не приводят к увеличению содержания в печени триглицеридов, а также имеют ресурс по уменьшению реабсорбции из кишечника холестерина, связанного с желчными кислотами. Вероятно, близким механизмом действия обладают и природные негомологичные для человека вторичные и третичные желчные кислоты (из медвежьей, барсучьей, бычьей желчи), исторически применяемые для растворения желчных камней народной медициной. Например, в сравнении с человеческой бычья желчь, как и желчь всех травоядных, содержит больше вторичных и третичных желчных кислот, в частности: стерохолевую и дегидрохолевую кислоты. Эти желчные кислоты не обладают токсичностью, поскольку при приеме внутрь практически не реабсорбирутся сами и уменьшают реабсорбцию связанного с ними холестерина. Как и FABAC, препараты, содержащие бычью желчь, также активизируют синтез желчных кислот из холестерина, то есть одновременно стимулируют важнейшие из путей выведения избыточного холестерина, притом что не приводят к накоплению в печени триглицеридов и ЛПОНП. В отечественной фармакопее лиофилизированная бычья желчь входит в состав препаратов лиобил и аллохол, а в комбинации с ферментами поджелудочной железы — в препарат фестал. Фестал — единственный современный препарат панкреатина, стандартизованный по количеству липазы (6000 ME) и содержащий лиофилизированную бычью, а не свиную желчь, которая оказывает антихолестериновое и холеретическое действие при атеросклерозе и ЖКБ. Фестал усиливает секреторную функцию гепатоцитов и холангиоцитов, увеличивает количество печеночной желчи в постпрандиальный период и, таким образом, корректирует билиарную недостаточность и диспепсию, ассоциированную с нарушением гидролиза липидов. Поскольку желчные кислоты обладают физиологическим расслабляющим влиянием на сфинктер Одди, при лечении фесталом холеретическое действие сочетается со спазмолитическим, а следовательно, его могут принимать пациенты с дисфункцией желчевыводящих путей.
При выборе режима гиполипидемической терапии у пациентов с MC и НАЖБП необходимо помнить, что в условиях инсулинорезистентности/гипергликемии существует прямая зависимость между синтезом условно неатерогенных ТГ, ЛПОНП и высоко атерогенных ЛППП и ЛПНП, а следовательно, эффективность гиполипидемической терапии будет напрямую зависеть от контроля гипергликемии, а также от включения всех механизмов активизации метаболизма ТГ: увеличения титров ЛПВП, окисления ТГ и СЖК в тканях, активации энтерогепатической циркуляции желчных кислот, снижения реабсорбции ТГ и холестерина из тонкой кишки.
Глава 6Патогенез НАЖБП
В общем смысле жировая инфильтрация печени развивается на фоне включения одного или нескольких механизмов, действие которых результирует в увеличении содержания ТГ в паренхиме (рис. 24).