Вследствие нарушения работоспособности клеточных мембран и прямого подавления синтеза желчных кислот (фБХК, ^LXR ядерных рецепторов) при НАСГ в гепатоците нарушаются основные пути утилизации избытков холестерина — синтез из холестерина желчных кислот и активный транспорт холестерина в желчь [35]. Оба процесса тесно связаны с метаболической активностью клеточных мембран гепатоцита: как мембран органелл, так и наружной мембраны — ее базолатеральной части, отвечающей за активный транспорт избытка холестерина в желчь, и синусоидальной, отвечающей за захват гепатоцитом холестерина-ЛПНП. Нарушение вязкости, текучести и метаболической активности клеточных мембран является универсальным патогенетическим механизмом, который на молекулярном уровне ложится в основу формирования тканевых и системных осложнений НАСГ: апоптозе гепатоцитов и активности воспаления в печени и организме в целом, дислипидемии, билиарной недостаточности, нарушения метаболического ресурса печени. Одна из причин дисфункции клеточных мембран гепатоцита — оксидативный стресс, вторая — избыток в гепатоците свободного холестерина.
Свободный холестерин легко проникает в клеточные мембраны и уменьшает относительное содержание эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) — основных метаболически активных компонентов мембраны, обеспечивающих ее вязкость и текучесть. Имбибирование свободным холестерином особенно негативно влияет на метаболическую активность митохондрий, эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, в мембранах которых соотношение холестерин/ЭФЛ (в частности — фосфатидил-холин) не должно превышать 0,2 (рис. 31) [23].
Рис. 31. Нормальное соотношение холестерин/ЭФЛ в различных клеточных мембранах гепатоцита [23]
Кроме того, существует гипотеза, что избыток свободного холестерина способен увеличивать образование в цитоплазматической мембране различных клеток дополнительных сигнальных зон — «липидных рафтов». Известно, что они участвуют в образовании сигнального пути иммуноглобулина Е, рецептора эпидермального фактора роста, Т и В-клеточных антигеновых рецепторов, инсулинового рецептора, а также сигнального пути с участием toll-like рецепторов, опосредующих секрецию ядерного фактора транскрипции Κβ и запуск апоптоза и хронического воспаления [36]. Таким образом, НАСГ приводит к кардинальному нарушению метаболизма холестерина и накоплению в печени его прекурсоров, а также формирует и второй важнейший предиктор атерогенеза — системное воспаление (рис. 32).
С клинической точки зрения, развитие НАСГ сопровождается мультисистемными проявлениями раннего атеросклероза и ССЗ [37,38]. В мета-анализе 27 перекрестных исследований вне зависимости от классических предикторов ССЗ и MC установлена связь между НАСГ и маркерами субклинического течения атеросклероза:
✓ ↑ толщины интима-медиа сонных артерий — 16 исследований;
✓ ↑ кальцификации коронарных артерий — 7 исследований:
✓ ↓ вазодилатации, обусловленной током крови (эндотелиальная дисфункция) — 7 исследований;
✓ ↓ эластичности артерий — 6 исследований [39].
Рис. 32. Проатерогенные эффекты НАЖБП (модифицировано по Targher G. et al. (2010) [37]
У пациентов с НАСГ вследствие нарушения обмена высоко энергических фосфатов и инсулинорезистентности увеличивается толщина эпикардиального жира и развиваются ранние изменения субстратного метаболизма миокарда, приводящие к диастолической дисфункции сердца, ранней гипертрофии миокарда левого желудочка, жировой дистрофии и очаговому фиброзу миокарда с ф риска застойной сердечной недостаточности [1, 40]. При верифицированных ССЗ у пацинентов с НАСГ раньше образуются атеросклеротические бляшки в коронарах и каротидах, увеличивается прокоагулянтная активность плазмы, чаще развивается безболевая ишемия миокарда, фибрилляция предсердий и желудочковые нарушения ритма сердца [37, 38, 41–43]. В течение 10 лет у пациентов с НАСГ и СД 2 типа риск фибрилляции предсердий был в 5 раз выше, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от наличия MC и других факторов риска ССЗ [44]. В российском эпидемиологичеком исследовании у 76 % амбулаторных пациентов с НАЖБП имела место атерогенная дислипидемия, у 70 % — артериальная гипертензия [5,6].
В клинических исследованиях накапливаются доказательства прямой связи НАСГ и раннего развития хронической болезни почек, базирующейся на нарушении секреции адипонектина и фетуина-А: белка-промотера инсулинорезистентности (рис. 33). Увеличение секреции фету-ина А и снижение секреции адипонектина приводят к потере чувства насыщения и дальнейшему набору веса с увеличением и НАЖБП, стеатозу, метаболической гломерулопатии и хронической болезни почек и тесно коррелируют с выраженностью эндотелиальной дисфункции и субклинических проявлений атеросклероза [45]. При гистологически верифицированной НАЖБП (мета-анализ 20 перекрестных и 13 долгосрочных исследований, п = 63 902) хроническая болезнь почек встречается почти в 2 раза чаще (OR 1.79,95 % ДИ 1.65-1.95). НАСГ связан с еще более высокой частотой хронической болезни почек (OR 2.12, 95 % ДИ 1.42-3.17), чем простой стеатоз [46].
Рис. 33. Взаимосвязь ожирения, хронической болезни почек и НАСГ (модифицировано по IxJ.H. et al.) [45]
Суммируя результаты многочисленных научных и клинических исследований, можно заключить, что НАЖБП и особенно НАСГ — это прогрессирующее проатерогенное заболевание, задействующее ранние доклинические механизмы развития ССЗ (рис. 34).
Рис. 34. Мультисистемные влияния НАЖБП как компонента МС(модифицировано по Lonardo A., Targher G., 2016) [44]
Глава 8Диагностика НАЖБП
НАЖБП диагностируют при выявлении жировой инфильтрации печени в том случае, если:
1) пациент не злоупотребляет алкоголем;
2) не принимает лекарственных препаратов, которые могут стать причиной вторичного стеатоза;
3) не имеет наследственных заболеваний, приводящих к микро- или макровезикулярному стеатозу печени.
Таким образом, в общей практике НАЖБП как ранний предиктор высокого риска сердечно-сосудистой патологии и СД 2 типа должен выявляться целенаправленно. Однако ранняя диагностика НАЖБП осложнена отсутствием специфических симптомов, особенно на ранних стадиях болезни. Простой стеатоз печени может протекать бессимптомно и диагностироваться случайно при обследовании пациента по другому поводу. Симптомы НАСГ зависят от активности процесса: часть пациентов предъявляет жалобы неспецифического характера: на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи. В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию цирроза печени, появляются симптомы, которые служат проявлением печеночной недостаточности и/или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия.
Согласно международному консенсусу и клиническим практическим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, European Association for the Study of the Liver) 2016 года, активный скрининг НАЖБП прежде всего необходим при ожирении — основном факторе риска развития/прогрессирования НАЖБП и инсулинорезистентности (уровень доказательности А1) [47].
Скрининговое обследование для выявления НАЖБП показано пациентам с:
✓ ожирением;
✓ сахарным диабетом 2 типа;
✓ метаболическим синдромом;
✓ атерогенной дислипидемией;
✓ гипотиреозом;
✓ синдромом мальабсорбции;
✓ увеличением титров АЛТ.
Физикальное исследование. При объективном осмотре выявляются признаки ожирения печени; умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут быть обнаружены «печеночные знаки», спленомегалия, портальная гипертензия.
Лабораторные исследования: титры ТГ, холестерина, ЛПВП, ЛПНП; аполипопротеин В, АЛТ, ACT, билирубин, ЩФ, ГГТП, альбумин, коагулограмма.
Отклонения липидного профиля при НАЖБП характерны для метаболического синдрома: повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и снижение уровня ЛПВП (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин). Увеличение титров АЛТ и ACT, ГГТ при НАЖБП обычно не превышает 4-5-кратный уровень. При НАСГ преобладает активность АЛТ. В случае преобладания активности ACT, соотношение АСТ/АЛТ, как правило, не превышает 1,3, но возрастает при выраженном фиброзе. Степень повышения ACT и АЛТ не является точным показателем тяжести процесса и не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Вероятность НАСГ выше, если активность сывороточных трансаминаз превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза, однако нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени. Уровень ГГТ повышен у большинства пациентов, как правило, не более чем в два раза, в ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение уровня ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в два раза. Примерно в 20 % случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5–2 раза).
Глюкоза крови натощак троекратно. При устойчивой гипергликемии натощак необходимо определить иммунореактивный инсулин в плазме натощак (ИРИ). Значение ПРИ больше 18 мкед/мл расценивается как базальная гиперинсулинемия; одновременное определение повышенного уровня С-пептида подтверждает полученный результат.
Тест на инсулинорезистентность (НОМА > 2). Гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности: расчет показателя НОМА-IR (HomeostasisModelAssessment-InsulinoResistance). НОМА-IR = инсулин плазмы натощак (мкед/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. Значение НОМА-IR >> 2,27 указывает на инсулинорезистентность. Необходимо помнить, что диагностическая точность теста резко снижается у пациентов с сахарным диабетом.