Поместить свет в головной мозг человека не представляется возможным. Тем не менее «световые» исследования смоделированной Делонгом цепи можно проводить на животных с болезнью Паркинсона (30). Оптоволоконный источник света устанавливается на череп или помещается внутрь мозга. Когда включается свет, активируется белок внутри клетки. Выключается свет – «выключается» белок.
Белки, которые «включаются» и «выключаются» под действием света, контролируют активность, или «зажигание», нервных клеток. Т. е. получается, что свет приводит клетки в возбужденное состояние. Теперь ученые могут проследить, что происходит в нейронной цепи, которая отвечает за движение, а также в тех, что задействованы в речевой и мыслительной деятельности (31). Могут выяснить, как активация определенных мозговых нервных центров отражается на походке страдающих паркинсонизмом мышей. И что немаловажно, у них есть потенциальная возможность добиться эффекта глубокой стимуляции мозга без хирургического вмешательства.
Стэнфордские ученые использовали свет, чтоб изучить функцию различных нервных клеток у животных с болезнью Паркинсона. Они «включали» и «выключали» нервные клетки с чувствительными к свету белками. Как оказалось, симптомы заболевания усиливались или ослабевали в зависимости от типа активируемых клеток (32). К примеру, при воздействии света на определенные нервные клетки у мышей «возникало состояние паркинсонизма» – у них замедлялись движения и изменялась походка (33). А когда ученые «включали» нервные клетки, производящие дофамин, грызуны «полностью избавлялись» от симптомов заболевания (34). Проще говоря, одним только светом – без применения «Леводопы» и проведения операций наподобие глубокой стимуляции мозга – удавалось восстановить функциональность животных с болезнью Паркинсона.
В краткосрочной перспективе свет может помочь нам понять, каким образом нервные клетки контролируют движения, а что касается долгосрочной перспективы, то у нас есть надежда на появление методов хирургии с использованием света и видов терапии на основе оптогенетики, которые позволят справиться с симптомами болезни Паркинсона.
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ В БОРЬБЕ С ПЕРВОПРИЧИНОЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ
В 2008 году у 56-летнего директора по персоналу и вечно молодой хулиганки Пэтти Мис появились шаркающая походка и сутулость. Она признается, что «была похожа на развалюху», когда врачи диагностировали у нее болезнь Паркинсона. По словам женщины, услышав эту шокирующую новость, она погрузилась в глубочайшую депрессию и закрылась от мира. Сейчас она понимает, что это худшее, что может сделать человек, столкнувшийся с заболеванием.
К счастью, Пэтти Мис не из тех, кто легко опускает руки. Она оправилась от депрессии и занялась спортом. Два часа в день она посвящала водной аэробике и занятиям на велотренажере. Вскоре женщина приняла участие в El Tour de Tucson, самом масштабном велопробеге в Аризоне. Чтобы собрать деньги и привлечь внимание к заболеванию, она создала команду и проехала шестнадцать километров в босоножках на 15-сантиметровых каблуках (Рисунок 1). Кстати, команда так и называлась «На высоченных каблуках». Помимо этого, Мис стала активно участвовать во всевозможных исследованиях в качестве добровольца. За десять лет, что прошли после постановки диагноза, их было больше ста.
В ходе одного исследования женщина узнала, что так же, как со-основатель Google Сергей Брин, является носителем мутации в гене LRRK2, которая повышает риск развития болезни Паркинсона на 20 % и больше (35).
РИСУНОК 1: Пэтти Мис в босоножках на 15-сантиметровых каблуках на велопробеге El Tour de Tucson в 2011 году (штат Аризона). Фотография предоставлена Пэтти Мис
Мутации в гене LRRK2 увеличивают активность белка LRRK2 (36). Современные ученые пытаются найти способ снизить эту активность.
Исследованием одного из таких препаратов занимаются специалисты биотехнологической компании Denali Therapeutics, которая находится в Кремниевой долине. На ранних этапах испытания препарат продемонстрировал свою безопасность и хорошо переносился здоровыми добровольцами. Его высокая концентрация была обнаружена в спинномозговой жидкости, а это значит, что он может проникать туда, куда необходимо (37). На следующем этапе ученые должны убедиться, что препарат безопасен для людей с болезнью Паркинсона, – именно этим они и занимаются в настоящее время (38).
Разработать лечение, направленное на LRRK2, стремится не только Denali Therapeutics. Аналогичные препараты создали многие компании, в том числе Biogen, Cerevel Therapeutics, GlaxoSmithKline и Merck
(39). У 1–2% людей, у которых болезнь Паркинсона вызвана мутацией в гене LRRK2, такой препарат может замедлить развитие заболевания
(40). А если человек является носителем мутации и в данный момент здоров, есть надежда, что таргетная генная терапия позволит отсрочить или даже предотвратить появление болезни Паркинсона. Последние исследования показывают, что белок LRRK2 проявляет аномальную активность у пациентов с болезнью Паркинсона даже при отсутствии мутации (41). А это значит, что подобные препараты, если, конечно, они докажут свою эффективность, смогут помочь огромному количеству людей (42).
Пэтти Мис планирует принять участие в скорых клинических испытаниях LRRK2-таргетной терапии. Она продолжит и дальше оказывать содействие науке. Зачем? «Чтобы больше никто никогда не услышал эти четыре ужасных слова: «Ваш диагноз – болезнь Паркинсона», – признается она.
LRRK2 – это не единственная мишень генной терапии. В 2004 году ученые Национальных институтов здравоохранения обнаружили мутации в гене GBA, которые есть примерно у 5-10 % пациентов с болезнью Паркинсона (43). Если заболевание развилось в раннем возрасте, высока вероятность, что человек является их носителем (44). Ученые пытаются выяснить, каким образом эти мутации приводят к развитию болезни Паркинсона (45). Вместе с тем нам известно, что мутации, или изменения, в гене GBA снижают активность белка. Этот белок помогает расщеплять альфа-синуклеин и другие белки в области клетки, которая выполняет функцию мусоросжигательной печи. Чем меньше активность белка, контролируемого геном GBA, тем хуже работает «печь». В результате в клетках накапливаются «мусорные мешки» с альфа-синуклеином. «Мусорные мешки» с альфа-синуклеином – это тельца Леви, которые присутствуют в черной субстанции людей с мутациями GBA (46).
Больше всего средств в развитие таргетной генной терапии вкладывает один из ведущих венчурных капиталистов мира – человек, который лично заинтересован в прогрессе в этой области. В 2017 году Джонатан Силверстайн в шестой раз попал в список Мидаса, рейтинг наиболее успешных инвесторов по версии журнала Forbes. Именно тогда он заметил тремор в левой ноге. Силверстайну было 49 лет, когда у него обнаружили болезнь Паркинсона. Ее основной причиной врачи назвали мутацию в гене GBA (47).
Вначале мужчина не решался объявить о своем заболевании общественности. «Кому хочется быть больным., – признавался он. – Все хотят, чтобы его знали как человека, выигравшего Суперкубок». В какой-то момент Силверстайн понял, что обладает достаточным количеством средств, чтобы ускорить поиск лечения заболевания. «Я знал, что могу привлечь внимание к <болезни Паркинсона>», – говорил он.
Будучи опытным венчурным капиталистом в сфере биотехнологий и медицинского оборудования, Силверстайн обладал необходимыми знаниями и мог посодействовать в продвижении новых видов лечения. Всего FDA одобрило более 80 приборов, методов диагностики и терапии разного назначения, созданных компаниями, которые поддерживал прославленный инвестор и его фирма.
Силверстайн начал с того, что разослал тысячу писем знакомым финансистам, разработчикам препаратов и ученым, пытаясь найти самые многообещающие области исследования и способы борьбы с болезнью Паркинсона, вызванной мутациями GBA. Ответов с предложениями пришло огромное количество. Так как Силверстайн – публичный человек, часто появляется на канале CNBC, страницах Forbes и в других СМИ, он получал письма в том числе и от простых граждан (48). Однажды ему принесли письмо от мужчины из штата Огайо, который страдал GBA-ассоциированной болезнью Паркинсона. В письме оказался чек на 18 долларов (49).
Проконсультировавшись со специалистами в области болезни Паркинсона, Силверстайн и его жена основали Silverstein Foundation for Parkinson’s with GBA (Фонд борьбы с GBA-ассоциированной болезнью Паркинсона имени Силверстайна). Цель фонда – рассказать людям о заболевании (большинство пациентов с GBA-ассоциированной болезнью Паркинсона не знают о причинах своего недуга) и способствовать появлению новых видов ее лечения и профилактики у носителей генной мутации (50). «Если не я, то кто?!», – восклицает Силверстайн (51). С подачи фонда и его партнеров была создана биотехнологическая компания Prevail Therapeutics, которая уже вложила в развитие генной терапии 129 миллионов долларов (52). В 2018 году Силверстайн в седьмой раз попал в список Мидаса.
Клинические испытания направленной на GBA терапии уже начались. Одним из первых тестирование проходит препарат под названием «Амброксол» (53). Он улучшает функцию белка, который мутирован у людей с GBA-ассоциированной болезнью Паркинсона.
В 2017 году биотехнологическая компания Sanofi Genzyme запустила клинические испытания еще одного лекарства для лечения болезни Паркинсона, вызванной мутациями GBA (54). Его задача – снизить концентрацию жировой субстанции, которая образуется в результате мутации гена (55). Ожидается, что исследование, в котором должны принять участие 243 добровольца, завершится в 2022 году (56). Что касается Prevail Therapeutics, то ее специалисты планируют начать испытания сразу четырех новых препаратов.
Появление таргетных генных видов терапии ознаменует начало эры персонализированной медицины в сфере борьбы с болезнью Паркинсона – эры, которой мы так долго ждали. Parkinson’s Foundation помогает сделать шаг навстречу прогрессу. Основанный в 2016 году вследствие слияния двух фондов, Parkinson’s Foundation стремится к тому, чтобы улучшить качество медицинского обслуживания и ускорить поиск новых методов лечения (57). В 2018 году фонд запустил инициативу PD GENEration: Mapping the Future of Parkinson’s Disease («Поколение БП: Формируем будущее болезни Паркинсона»). Планируется, что в рамках программы 15 тысяч пациентов с болезнью Паркинсона пройдут генетическое тестирование и получат надлежащую консультацию