Чтобы выявить объективные показатели прогрессирования заболевания, Фонд Майкла Джей Фокса в 2010 году запустил специальное исследование. В нем приняли участие почти 1 400 добровольцев и более тридцати научных центров. Каждые 6-12 месяцев участники проходили общее клиническое обследование, делали томографию и сдавали на анализ кровь и спинномозговую жидкость, которая циркулирует вокруг головного и спинного мозга. Целью исследования было выявить биологические маркеры (по аналогии с уровнем холестерина при сердечно-сосудистых заболеваниях), которые позволяют отследить прогрессирование болезни Паркинсона (53). Полученные данные доступны ученым по всему миру, их скачивали научные сотрудники более чем из тридцати стран. Общее количество скачиваний превосходит пять миллионов (54). К сожалению, несмотря на обилие новых сведений, объективные показатели прогрессирования заболевания пока не выявлены (55).
Для исследования ученым требовались евреи-ашкенази с болезнью Паркинсона, и Крамер подходил под эти параметры. Он узнал, что является носителем мутаций в обеих копиях гена GBA (геном человека содержит по две копии гена – по одной от каждого из родителей).
Будучи участником исследования, Крамер, который живет в Бостоне (штат Массачусетс), вынужден раз в 6-12 месяцев ездить на встречу с учеными в Нью-Хейвен (штат Коннектикут). Во время таких визитов специалисты берут анализы, чтобы понять ход течения заболевания. Их интересуют маркеры крови и спинномозговой жидкости; также проводятся разного рода сканирования. К апрелю 2019 года участников исследования, подобных Крамеру, т. е. тех, у кого заболевание вызвано мутациями GBA, насчитывалось 73 человека.
Крамер уже принимал участие в клинических испытаниях нового препарата и не планирует останавливаться на достигнутом. Он надеется, что его участие в различных исследованиях «поможет пролить свет на лечение болезни Паркинсона, которым сможет воспользоваться он сам и другие пациенты».
Для Крамера такая активность оказалась очень полезна. Прикладывая руку к научному прогрессу, он вернул себе утраченный оптимизм. Сейчас ему 58 лет. Не так давно он узаконил свои отношения с давней возлюбленной. Крамер признается, что, участвуя в исследованиях, он делает большое и нужное дело. «В каком-то смысле, – говорит он, – последние три года – это самые лучшие годы в моей жизни».
ДОКОПАТЬСЯ ДО ИСТИНЫ. КАК РАЗВИВАЕТСЯ БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА?
Выявление внешних и генетических причин болезни Паркинсона – это важный первый шаг. А дальше необходимо понять, каким образом эти факторы приводят к развитию заболевания. Исследования на животных проливают свет на роль факторов риска болезни Паркинсона. К примеру, у крыс ТХЭ убивает производящие дофамин нервные клетки черной субстанции мозга (56). Другие отделы головного мозга животных повреждены в меньшей степени (57). При этом неясно, почему ТХЭ уничтожает нервные клетки избирательно (58).
Что касается генетических причин болезни Паркинсона, то здесь тоже не все понятно. Мы знаем, что альфа-синуклеиновый белок участвует в транспортировке «емкостей» с нейромедиаторами, тем самым осуществляя межклеточную коммуникацию. Также известно, что эти белки могут быть неправильно свернуты, вероятнее всего, в результате генетической мутации, и это провоцирует болезнь Паркинсона (59). А вот что происходит на этапе между неправильным сворачиванием белка и заболеванием, остается тайной. Помимо этого, ученым предстоит разобраться в том, какую функцию выполняет альфа-синуклеин, в том числе вне головного мозга (60).
Современные исследования доказывают, что болезнь Паркинсона имеет генетические причины. Но вот в результате чего происходит мутация, остается загадкой.
До сих пор у нас нет четкого представления о гене LRRK2 и всех его мутациях (61). Ученые выясняют роль белка, который кодирует, или инструктирует, LRRK2. Белок, получающий указания от LRRK2, очень большой и, по всей видимости, взаимодействует с альфа-синуклеином (62). Еще большую загадку представляют изменения в структуре белка, возникающие в результате различных мутаций.
Заполнить эти пробелы помогут фундаментальные исследования, которые носят ознакомительный характер. В отличие от прикладных исследований, они не имеют конкретной цели. Их главная задача – понять природу объекта. К сожалению, этот аспект очень часто недооценивают, а ведь терапевтический прогресс зиждется на представлении о том, как развивается болезнь, т. е. как происходит изменение ее природы.
За последние двадцать пять лет доля средств, которые фармацевтические компании инвестируют в фундаментальные исследования, заметно сократилась (63). В 1994 году компании вкладывали более половины (57 %) своего «исследовательского» бюджета в экспериментальные исследования (64), а к 2017 году эта цифра снизилась до 16 % (65). В результате ответственность за проведение такой работы легла на академические лаборатории и научные институты, которые сильно зависят от поддержки государства и благотворителей (66). В США большая часть биомедицинских исследований (около 60 %) финансируется фармацевтическими и биотехнологическими фирмами, а также компаниями по производству медицинской техники и оборудования. Получается, что денежные вливания в фундаментальные исследования очень малы – на долю NIH приходится 27 %, а на долю частных фондов – всего 4 % (67).
Чтобы понять, каким образом взаимодействие генетических и внешних факторов приводит к развитию болезни Паркинсона, необходимо установить функцию различных генов (68). Вот что писали Тим Гриномаер, который помог выявить связь между пестицидами и заболеванием, и его коллега Джейсон Кэннон: «Многие ученые уверены, что преобладающее число случаев болезни Паркинсона – это результат генно-экологического взаимодействия» (69). Они призывают научный мир «изучать как можно больше известных генетических факторов» (70). Эти исследования помогут нам понять, как генетические факторы влияют на реакцию организма на пестициды, химикаты и другие внешние раздражители (71).
И последнее: нам необходимо разобраться, каким образом всевозможные факторы, в том числе кофеин, диета и физические нагрузки, снижают риск развития болезни Паркинсона. Эти сведения крайне важны, они позволят каждому человеку снижать риски, меняя образ жизни. Правильное питание и спорт имеют множество вторичных преимуществ, и мы слишком долго их недооценивали.
ПОРА НАЙТИ СПОСОБЫ ИЗМЕРИТЬ БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
Гуру управления Питер Друкер как-то сказал: «Нельзя управлять тем, что вы не можете измерить». К сожалению, у нас до сих пор нет способов измерить болезнь Паркинсона.
Для сердечно-сосудистых заболеваний существуют электрокардиография, эхокардиография, ангиография, анализ крови на холестерин и измерение уровня артериального давления. Для онкологии есть маркеры крови, сканирование и биопсия. При ВИЧ мы можем оценить количество вируса в крови и подсчитать, сколько кровяных телец им заражено. Что касается болезни Паркинсона, то здесь врачи оперируют все теми же методами, которыми в ХШ веке пользовались Джеймс Паркинсон, Жан-Мартен Шарко и Уильям Говерс. Это история болезни пациента и простой медицинский осмотр. Проще говоря, у нас нет объективных показателей заболевания.
История болезни пациента и осмотр могут привести к ошибочному заключению. Вскрытие пациентов с болезнью Паркинсона показывает, что в 10–20 % случаев их лечащие врачи ошибались с диагнозом (72). У людей с диагнозом «болезнь Паркинсона» оказывались другие паркинсонообразные расстройства. У одних обнаруживали болезнь Альцгеймера, а у других тремор имел совсем иные причины (73). К сожалению, за последние двадцать пять лет не произошло никакого прогресса в сфере диагностики заболевания (74).
Ситуация плачевная не только с диагностикой болезни Паркинсона, но и с оценкой ее симптомов. На данный момент тяжесть симптомов заболевания, например проблем с ходьбой, определяется на основе клинических наблюдений специалиста. Чаще всего при болезни Паркинсона используется рейтинговая шкала, куда входит оценка моторной симптоматики (75). Эта оценка происходит «на глаз», т. е. невролог или другой обладающей надлежащей квалификацией специалист оценивает многочисленные проявления заболевания, например тремор и скорость движений, по шкале от 0 до 4.
Как вы понимаете, заключения экспертов могут разниться. Один может оценить тремор в 2 балла (умеренный), а другой – в 1 (легкий). Более того, рейтинговая шкала имеет очень малый диапазон – от 0 до 4, а значит, она не дает возможности зафиксировать незначительные изменения заболевания. Незначительные изменения важны в краткосрочный период, когда вы хотите узнать, насколько эффективно лечение. К примеру, вес мужчины сокращается с 184,8 фунта до 181,4 – достаточно, чтобы понять, что программа похудения работает. А здесь тремор не может снизиться с 3,4 до 2,9 – а только с 3 до 2. С существующей шкалой легко упустить из виду небольшие улучшения симптомов болезни Паркинсона. Инженер и активист Эндрю Гроув называл рейтинговую шкалу болезни Паркинсона «редкостной дрянью» (76).
Порой, если традиционные подходы не эффективны, появляются люди, работающие в совершенно других областях, которые предлагают свежие идеи и дарят надежду. В детстве Макс Литтл был математическим гением и, как все мальчишки, любил видеоигры. Эти два увлечения слились в одно, когда он разработал цифровые звуковые алгоритмы для видеоигр, благодаря которым играющие слышали звуки, например лай собаки или рев двигателя машины. Впоследствии Литтл окончил Оксфордский университет (Англия) со степенью доктора философии по прикладной математике; там же в университете он открыл новые математические законы и создал технологию измерения голоса (77).
Он и его коллеги стали использовать эту технологию для того, чтобы оценивать голос людей с болезнью Паркинсона, который на ранних стадиях заболевания становится мягче (78). В 2012 году ученые доказали, что на основании математического анализа голосовой записи можно сказать, есть у человека болезнь Паркинсона или нет (79). Кроме того, полученные результаты дают возможность предсказать тяжесть заболевания (80).