+
Еще один фактор, который может снизить уровень НАД+, – просто старение: с возрастом его количество в организме значительно снижается.
До сих пор неясно, почему расщепление и синтез НАД+ с течением времени начинают работать хуже, но, похоже, дело здесь в том, что уровень потребления просто все больше превышает уровень синтеза, а это, в свою очередь, связано с усилением воспаления и повышенным окислительным стрессом, которые в XXI веке особенно ускорились из-за активации PARP при воздействии ЭМП52.
К сожалению, сейчас уровень НАД+ невозможно измерить в коммерческой лаборатории. Для этого требуется жидкостная хроматография и масс-спектрометрия. Полагаю, что после того, как о клинической важности НАД+ станет более широко известно, этот анализ рано или поздно станет доступен и в платных клиниках.
Мой друг Джеймс Клемент – исследователь НАД, и в его лаборатории установлены масс-спектрометры, которые могут точно измерять уровни НАД+. В 2019 году он в соавторстве с ведущим экспертом по НАД доктором Нейди Брейди написал важнейшую статью, которая стала наиболее просматриваемой за весь год в журнале Rejuvenation Research53. То была эпическая статья – первое исследование, в котором явно продемонстрировали радикальное и шокирующее снижение уровней НАД+, происходящее с возрастом.
Клемент обнаружил, что типичный уровень НАД+ в крови здоровых людей младше 30 лет – около 40 нг/мл. Затем он начинает постепенно снижаться и к 80 годам составляет меньше 1 нг/мл.
Были, впрочем, и исключения: у одного 85-летнего участника исследования, который прилежно занимался физкультурой, уровень НАД+ составил 9 нг/мл. Скорее всего, это случилось потому, что физические упражнения – один из способов активировать лимитирующий производство НАД+ фермент, никотинамидфосфорибозилтрансферазу (NAMPT), из его продукта распада, никотинамида. Если вы с возрастом не будете регулярно получать физические нагрузки, то у вас не только снизится уровень НАД+, но и повысится уровень никотинамида (предшественника НАД+); повышенный уровень никотинамида, в свою очередь, ингибирует белки долголетия, сиртуины.
Эта информация говорит нам о том, что нет никакого общего, подходящего для всех способа повысить уровни НАД+. Чем вы старше, тем агрессивнее должна быть восполняющая терапия.
Если вам 30–40 лет (или даже меньше), то не нужно особенно ничего делать, кроме самых необходимых действий, для восполнения НАД+, в том числе:
• Употреблять достаточно ниацина (около 25 мг – я объясню подробнее в следующей главе).
• Регулярно выполнять высокоинтенсивные упражнения, потому что они повышают уровень NAMPT и, соответственно, НАД+. Аэробные и силовые упражнения обращают вспять возрастной спад НАД+, потому что обе эти формы физических нагрузок повышают уровень NAMPT.
Самая интересная разработка в плане физической подготовки – тренировки с ограничением кровотока, которые позволяют использовать много повторений с малыми весами, чтобы добиться немалой пользы для обмена веществ, в том числе и активации NAMPT.
Это мой самый любимый способ повысить уровень НАД+. Он не только увеличивает его количество, но и предотвращает и лечит саркопению (возрастную потерю мышечной массы) и остеопороз. Кроме того, он служит профилактикой инфарктов и инсультов. Чтобы подробно описать его, потребуется целая отдельная глава. Соответственно, он выходит за рамки этой книги, и поэтому я бесплатно разместил этот материал по адресу BFR.mercola.com.
• Ограничение времени на питание тоже повышает уровень НАД+.
• Ешьте не позже, чем за три-четыре часа до сна. Если вы будете есть ближе ко сну, то, скорее всего, бо́льшая часть энергии, полученной из этой еды, превратится в жир, а для такой переработки требуется много НАДФ-H54.
Ниациновая терапия
Один из самых прямолинейных способов восстановить баланс НАД+ – принимать его вещества-предшественники. Известно, что препараты с предшественниками НАД восстанавливают уровни НАД в постаревших тканях и демонстрируют полезный эффект в борьбе со старением и возрастными болезнями55–58.
Ниацин – один из таких предшественников. Я считаю, что терапия небольшими дозами ниацина (около 25 мг) будет полезна для большинства; она очень недорога и не имеет серьезных побочных эффектов.
Ниацин повышает внутриклеточный уровень НАД+, особенно в мозге, где это важнее всего59. А дефицит ниацина может вызвать очень серьезные проблемы со здоровьем, не ограничивающиеся только истощением запасов НАД+.
До появления препаратов ниацина люди умирали от пеллагры – болезни, вызываемой дефицитом ниацина; ее характерные симптомы – сыпь на коже, диарея, язвочки во рту и деменция, и она в свое время была довольно распространена в США60, 61. Недостаток ниацина также может приводить к повреждению ДНК и нестабильности хромосом62–65.
Поскольку препараты ниацина замедленного действия не вызывают покраснения кожи, многие считают их лучшим выбором. К сожалению, в одном высококачественном исследовании проверили эту стратегию, и она дала намного худшие результаты66, так что стоит все же предпочесть недорогие препараты ниацина без замедленного действия. Вы можете купить его в виде таблеток, капсул или порошков.
Ниацинамид
Еще один предшественник витамина B3, который можно использовать, – ниацинамид (также называемый никотинамидом). Это продукт распада НАД+ после того, как он используется организмом. Достоинство ниацинамида в том, что он не вызывает прилива крови к коже, как ниацин.
Проблема с использованием ниацинамида как источника НАД+, особенно в высоких дозах, состоит в том, что он является прямым ингибитором сиртуина Sirt167. Поскольку сиртуинам необходим для работы НАД+, при высоком уровне ниацинамида сиртуины обычно ингибируются, и работа сигнальных путей долголетия нарушается. По этой причине многие считают, что ниацинамид – не идеальный выбор в качестве предшественника ниацина.
Есть и другие предшественники НАД+, в том числе никотинамидрибозид (НР), никотинамидмононуклеотид (МНН) и даже сам НАД+ в молекулярном виде. Но для большинства их прием не обязателен, а их применение лежит за рамками данной книги. Вам достаточно просто понять, что обеспечение высокого уровня НАД+ – это одна из самых важных стратегий для сохранения здоровья. Вот пять лучших способов для этого.
Пять лучших способов повысить НАД+
• Ограничьте контакты с ЭМП, спите в спальне, где уровень ЭМП сведен к минимуму
• Практикуйте ограничение времени приема пищи – ешьте только в пределах «окна» длиной 6–8 часов или даже меньше
• Получайте ежедневные физические нагрузки и всерьез задумайтесь о тренировках с ограничением кровотока
• Принимайте молекулярный водород
• Убедитесь, что получаете около 25 мг ниацина в день и регулярно принимаете магний, чтобы достичь хотя бы рекомендуемой дневной дозы 400 мг
Повышение НАД+ косвенным образом через NQO1
В организме есть изящный фермент, который перерабатывает НАД*H обратно в НАД+. Этот фермент носит чертовски длинное и запутанное название: НАД(Ф)H-дегидрогиназа [хинон] 1. К счастью, мы можем называть его просто NQO1.
NQO1 на самом деле необычен: он один из очень немногих ферментов, который берет НАД*H и перерабатывает (окисляет) его в НАД+68. Это полезно, потому что для здоровья и долголетия, вполне возможно, важны не столько концентрация или уровень НАД+ в ваших клетках, сколько пропорция НАД+/НАДФ*H.
Кроме того, хорошо известно, что уровни НАД+ снижаются с возрастом из-за изменений баланса между производством и потреблением НАД69. Так что практически все, что угодно, что повышает уровни НАД+, поможет улучшить ваше здоровье и даст достаточно топлива PARP для восстановления ДНК.
В качестве бонуса NQO1 еще и играет роль в прямом удалении супероксида из ваших митохондрий70. Меньше супероксида – значит, меньше формируется пероксинитрита.
Активность NQO1 можно повысить с помощью нагрева и фотодинамической терапии, например посещения сауны ближнего инфракрасного диапазона. Это отличная практика, которая и в целом полезна для здоровья: митохондрии заряжаются энергией благодаря фотобиомодуляции, а потея, вы выводите из тела токсины. По моему мнению, инфракрасная сауна ближнего (но не дальнего) диапазона – один из самых важных инструментов для обеспечения здоровья.
Но еще один хороший способ увеличить активность NQO1 – активировать очень важный фактор транскрипции ДНК, о котором вы, возможно, раньше не слышали: сигнальный путь Nrf2, который я опишу следующим. Это еще и один из сигнальных путей, активируемых молекулярным водородом.
Nrf2 – ключевой сигнальный путь вашего здоровья
Nrf2 – это важный биологический сигнальный путь, который был открыт в 1997 году в японском Университете Цукубы71. Скорее всего, ни вы, ни ваш врач раньше о нем не слышали.
Это прискорбно, потому что сигнальный путь Nrf2 – это главный регулятор реакции на окислительные повреждения со стороны свободных радикалов, воспаление и митохондриальную дисфункцию. Сигнальный путь Nrf2 не только помогает организму справиться с воздействием ЭМП, но и защищает клетки от повреждения ионизирующей радиацией, например рентгеновскими лучами72, 73.
После открытия Nrf2 стал наиболее известен своей ролью в активации генов, имеющих сильный антиоксидантный эффект74. Он не подавляет все свободные радикалы без разбора; он вступает в действие, только если организму нужно бороться с окислительными повреждениями. В этом случае он заставляет ДНК активировать до 500 генов, включая антиоксидантные белки, и детоксикационные ферменты75.
Я немного отклоняюсь от темы, но это отклонение может спасти кому-нибудь жизнь. Если вам или вашим близким когда-либо будет угрожать сепсис, сравнительно простой, но очень эффективный коктейль из большой внутривенной дозы витамина C, тиамина и гидрокортизона может спасти вам жизнь76.
Септический шок поражает более миллиона американцев ежегодно, и от 15 до 30 % из них умирают77. Это значит, что КАЖДЫЙ год от этой проблемы умирают от 150 000 до 300 000 жителей США – почти 1000 в день. Больше половины септических инфекций подхватывают в госпитале.
Если ваш врач отказывается рассмотреть подобное решение, попросите его (или ее) изучить недавно опубликованные исследования, которые показывают, что это работает78–81. Просто посмотрите ссылки, указанные в предыдущем предложении, и введите название статьи в поисковик. Как вариант, вы можете пойти прямо на PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ввести там в строке поиска vitamin C and sepsis, и получите тот же список.
Эти статьи совершенно бесплатны. Надеюсь, вам никогда не понадобится ими пользоваться, но если все же придется, можете их распечатать и воспользоваться этой информацией, чтобы убедить ваших врачей применить эту простую, но спасающую жизни стратегию.
Nrf2 может активировать производство сотен антиоксидантов и генов стрессовой реакции. Среди них – ген NQO1, который мы обсуждали чуть ранее, глутатионпероксидаза, тиоредоксин, каталаза, супероксиддисмутаза, гемоксигеназа-1 и многие другие82.
Рис. 6.2. Сложные пути к повреждению и репарации ДНК.
Вы обрадуетесь, узнав, что Nrf2 еще и играет важную роль в оптимизации всего семейства коферментов НАД. Nrf2 не только повышает НАДФ-H, но и активирует NQO183.
Кроме того, Nrf2 активирует целых 25 различных генов детоксикации, каждый из которых вырабатывает фермент, участвующий в выведении тех или иных токсичных химикатов84. Это очень полезно, потому что из-за индустриализации, прошедшей в XX и XXI веках, доза получаемых вами химических токсинов значительно повысилась.
Как работает Nrf2
Мы считаем, что одна из общих биологических стратегий, благодаря которой Nrf2 приносит пользу, – это процесс под названием гормезис. Если вы ранее не слышали о гормезисе, то лучше всего его описывает знаменитая фраза Фридриха Ницше: «То, что нас не убивает, делает нас сильнее».
Еще на гормезис можно взглянуть через один из основных законов токсикологии: «Яд зависит от дозировки». Малые дозы «токсина» на самом деле могут улучшить ваше здоровье. Многие полифенолы (в основном это микронутриенты-антиоксиданты, которые содержатся в растениях), активирующие Nrf2, на самом деле вырабатываются растениями, чтобы отпугнуть хищников. Эти химикаты могут убивать хищников в больших дозах, но вот в небольших количествах весьма полезны.
Умеренный стресс создает в организме реакцию, которая защищает от будущих травм; два примера этого принципа – физически нагрузки и ограничение калорий. Но для эффективности стресс должен быть «импульсным»; он не может быть постоянным или хроническим. Вот почему многие активаторы Nrf2 тоже стоит принимать изредка, а не все время.
Физические нагрузки, например, вызывают мышечный стресс и заставляют тело реагировать, наращивая мышечную массу. Силовые тренировки вызывают стресс костей, и организм реагирует, укрепляя кости. И мы все отлично знаем, что после физических упражнений необходимы периоды восстановления. Например, если вы будете тренироваться все время, без отдыха, это может быть очень опасно и контрпродуктивно для здоровья.
Точно так же после инцидента, вызвавшего окислительный стресс, организму требуется время, чтобы очиститься от побочных продуктов окисления и восстановить гомеостаз. Кроме того, вашим клеткам, скорее всего, нужно время, чтобы восполнить запасы Nrf2.
Nrf2 и продолжительность здоровой жизни
Многие ученые считают, что Nrf2 – это главный регулятор не только долголетия, но и, что куда важнее, продолжительности здоровой жизни85. Продолжительность жизни – это наибольший возраст, до которого вы доживаете, а вот продолжительность здоровой жизни – это возраст, в котором у вас еще сохраняются все аспекты здоровья. Дожить до старости – вовсе не победа, если вас разбил артрит, вы страдаете от боли, не можете толком двигаться, очень слабы и голова у вас толком не работает.
Ряд генетических исследований на мышах и некоторых других животных показал, что повышение уровня Nrf2 продлевает и жизнь, и здоровую жизнь, а снижение Nrf2 приводит к противоположному эффекту.
Возможно, Nrf2 обеспечивает все эти полезные моменты, способствуя удалению одряхлевших клеток, которые перестали размножаться и создают невидимое воспаление86. Что интересно, если у мышей удалить гены Nrf2, их клетки начинают преждевременно стареть87.
Это вполне логично, потому что один из главных стимуляторов клеточного старения – окислительный стресс, а Nrf2 великолепно умеет с ним бороться88. Если вам больше 65 лет, вам все равно стоит задуматься об активации сигнальных путей Nrf2, потому что у вас, скорее всего, он снижен89 вдобавок к пониженному уровню NAD+.
Кроме того, известно, что ограничение калорий полезно для вас в основном благодаря активации аутофагии – по-гречески это означает самопоедание. Это процесс, который удаляет поврежденные и дефективные части клеток, помечает их для разрушения, а потом расщепляет части на составляющие элементы, чтобы их можно было переработать.
Nrf2 не только стимулирует аутофагию90, но и, скорее всего, отвечает за многие полезные свойства ограничения калорий91–95.
И даже это еще не все: ученые обнаружили, что сигнальный путь Nrf2 также стимулирует процесс, который называется митохондриальным биогенезом; он увеличивает количество митохондрий и улучшает их работу, что необходимо для оптимального здоровья96, 97.
Интересное примечание по поводу Nrf2: статины, очень популярные лекарства, которые принимает каждый четвертый американец старше сорок лет для снижения уровня холестерина, похоже, активируют Nrf2, и именно этим может объясняться часть их пользы для сердечно-сосудистой системы98–100. С моей точки зрения, это звучит логично, потому что я считаю, что статины полезны явно не потому, что снижают холестерин. К счастью, есть и куда менее опасные и дорогие способы повышения Nrf2.
Натуральные продукты активируют Nrf2
Многие исследования показали, что употребление фруктов и овощей ассоциируется с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Эксперты когда-то считали, что защитные свойства фитохимикатов, защитных веществ, вырабатываемых растениями, обусловлены их прямым антиоксидантным действием.
Однако сейчас становится ясно, что польза, которую приносят фитонутриенты из фруктов и овощей, скорее всего, связана с их стимулирующим Nrf2 действием, а не антиоксидантными свойствами.
К счастью, есть много натуральных продуктов, которые активируют Nrf2 и не только стимулируют NQO1, но и приносят много другой пользы. Рамки этой книги не позволяют мне слишком углубляться в подробности, но я дал здесь ссылки на исследования, с которыми вы можете ознакомиться самостоятельно.
Вещества из нижеприведенного списка, которые активируют Nrf2, в основном являются полифенолами101–108.
• Витамин D109
• Молекулярный водород110–112
• Сульфорафан113 из брокколи
• Рутин из яблок, черного и зеленого чая и гречки114–116
• Кверцетин, который содержится в каперсах, красном луке, ягодах и брокколи117–120
• Куркумин121–123 из куркумы
• Физетин, который содержится в клубнике, зеленом чае, ромашковом чае и яблоках124
• Ресвератрол, содержащийся в фисташках, винограде, чернике и темном шоколаде125–127
• Зеленый чай и его активный ингредиент эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)128–130
• Полифенолы из яблочной кожуры131, 132
• Полифенолы из кожуры граната133–135
• Дельта– и гамма-токоферолы (витамин E) и токотриенолы (не альфа, который не очень активен) из малины, черники, соевых бобов (ешьте только органические, чтобы избежать генетически модифицированных организмов), фундука и оливкового масла136–139
• Фиолетовый батат140–142
• Астаксантин143–145 из микроводорослей и некоторых морепродуктов, в том числе криля
• Изотиоцианаты из брокколи, кочанной капусты и других крестоцветных овощей146, 147
• Тритерпеноиды и другие терпены, которые содержатся в фасоли, яблоках, перечной мяте, орегано и тимьяне148, 149
• Соединения серы, в том числе аллилсульфиды в чесноке, репчатом луке и других представителях семейства луковых вроде лука-резанца и лука-порея150, 151
• Каротиноиды, особенно ликопин, который встречается в помидорах, дыне и гуаве152, 153
• Рыбий жир (длинноцепочечные жирные кислоты омега-3 – докозагексаеновая и эйкозапентаеновая)154, 155
• Легкий окислительный стресс (гормезис), например, вызываемый физическими нагрузками156
• Мелатонин157
Многие считают ежедневный прием полезных веществ хорошей стратегией, но меня немного беспокоит, что постоянное употребление высоких, концентрированных доз, содержащихся в пищевой добавке, может быть контрпродуктивно. Вот почему я рекомендую получать эти полифенолы из цельной пищи.
Кроме того, я подозреваю, что употребление высоких доз полифенолов подходит скорее для случаев, когда у вас уже активирована аутофагия («самопоедание») путем полного или частичного голодания в течение как минимум 40 часов. В этом случае полифенолы, скорее всего, действительно улучшат и уровень аутофагии, и пользу от нее.