Если перевести его теорию с поэтического языка конца XIX века на язык современных научных терминов, то Эрлих предположил буквально следующее. Антитела – это особый вид молекул, расположенных в виде боковых цепей на поверхности клеток. (Так Эрлих заодно, походя, предсказал существование огромной группы белков – рецепторов, имеющих важнейшее значение для понимания механизмов взаимодействия живых клеток друг с другом и окружающей средой.) Боковые цепи (рецепторы) благодаря особой структуре, комплементарной молекуле антигена, способны необратимо взаимодействовать с ней по принципу «ключ – замок» (эту сильно опережающую время идею Лайнус Полинг смог подтвердить лишь в 1940-е годы). Такое взаимодействие является специфичным: один антиген – одно антитело. На поверхности клеток исходно существует некий набор (репертуар) таких «боковых цепей». Антиген же способен отбирать специфичные ему рецепторы, которые открепляются от поверхности клетки, циркулируют в крови в поиске «своего» антигена и в конечном счете инактивируют его.
Можно только удивляться, с какой точностью Эрлих смог предсказать механизмы одной из ветвей адаптивного иммунитета, практически не имея конкретных фактов. Конечно, со временем эта теория была уточнена благодаря более поздним открытиям. Однако, как вы сможете убедиться дальше, в основе современной теории гуморального иммунитета по-прежнему лежат несколько ключевых принципов, описанных, а точнее, предсказанных Эрлихом еще в конце XIX века. Описать их в полном смысле этого слова в то время не смог бы никто, ведь техник, позволяющих работать с отдельными клетками и отдельными белками, еще просто не существовало.
Теория Эрлиха неплохо объясняла эффект антитоксинов. Связывание антител с молекулами токсинов наверняка нарушало их способность влиять на живые клетки. Однако оставался непонятным механизм, обеспечивающий прямой антибактериальный эффект антител, который к тому времени был неоднократно продемонстрирован экспериментально. Мало ли что может налипнуть на микроорганизм. Защищенные плотными клеточными стенками бактерии легко переносили воздействие высоких температур и агрессивных химических веществ, и было совершенно непонятно, каким образом им могли повредить антитела, у которых не обнаруживалось никакой заметной биохимической активности, помимо способности намертво связываться с патогеном.
В 1904 году, вскоре после публикации статей Мечникова и Эрлиха, британский иммунолог Алмрот Райт предложил гипотезу, объясняющую антибактериальный эффект антител. Его идея объединяла обе конкурирующие теории иммунитета. Райт предположил, что роль растворимых антител состоит в том, чтобы, связываясь с бактериями, «помечать» их для дальнейшего уничтожения фагоцитами. Этот процесс, Райт назвал опсонизацией. Однако предложенные им индексы для измерения этого эффекта оказались слишком сложны для использования. Кроме того, далеко не все результаты его экспериментов удалось воспроизвести коллегам в других лабораториях, так что особой популярности теория опсонизации в начале XX века не снискала. Во всяком случае, ни Мечников, ни Эрлих не стали использовать ее, чтобы примирить свои взгляды на природу иммунитета, и предпочли остаться каждый при своей теории.
Однако время показало, что именно Райт был прав и эффект гуморального иммунитета обусловлен (по крайней мере частично) активностью уже знакомых нам фагоцитов. Сегодня мы знаем, что на поверхности большинства фагоцитов присутствуют специальные рецепторы Fc, способные распознавать антитела, налипшие на чужеродные микроорганизмы (бактерии, простейшие, одноклеточные грибы), и запускать реакцию фагоцитоза.
Таким образом, эти молекулы и впрямь служат «черной меткой» для чужеродных клеток, как и предполагал Райт.
Зачем необходима эта дополнительная система распознавания? Разве уже знакомых нам рецепторов врожденного иммунитета недостаточно, чтобы «натравить» фагоциты на чужеродные клетки? Вот именно – недостаточно. Сама природа приблизительного распознавания паттернов патогенности делает иммунную систему несколько подслеповатой. Предоставленные сами себе фагоциты могут не заметить патоген, пока его количество не превысит определенного критического уровня, или, напротив, атакуя зараженную клетку, увлечься и «за компанию» разрушить здоровую ткань.
Взаимодействие гуморального и врожденного иммунитета позволяет решить проблему недостаточной точности последнего. Зоркие высокоспецифичные системы распознавания, имеющиеся у производящих антитела В-клеток, становятся как бы глазами подслеповатых фагоцитов, позволяют им действовать точнее и эффективней. Этот пример наглядно демонстрирует взаимозависимость и взаимосвязь двух ветвей иммунитета. В дальнейшем мы еще не раз увидим, как красиво и согласованно разные клетки и молекулы действуют в рамках той или иной иммунной реакции, дополняя и усиливая друг друга.
Глава 14ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ В НАШИ ДНИ. В-КЛЕТКИ
Когда молодой ученый по имени Жак-Франсуа-Альбер-Пьер Миллер в 1968 году предположил на иммунологической конференции, что существует два различных типа лимфоцитов – B-лимфоциты из костного мозга, вырабатывающие антитела, и T-лимфоциты из тимуса, которые работают как-то по-другому, – ему при всех напомнили, что B и T – это первая и последняя буквы слова bullshit («фигня»).
Опустим десятилетия исследований гуморального иммунитета, последовавшие за открытиями Эрлиха, – их подробное описание заняло бы целые тома. Лучше перейдем к тому, что знает о нем современная иммунологическая наука.
Основными клетками гуморального иммунитета являются лимфоциты, названные В-клетками («бэ»-клетками). Почему «В»? Дело в том, что у птиц клетки этого типа развиваются в специальном органе – сумке Фабриция (лат. Bursa fabricii), и именно от ее латинского названия они получили свою заглавную букву. (Аналогичным образом Т-лимфоциты получили заглавную букву от слова «тимус» – названия органа, играющего важную роль в созревании этого типа клеток.)
На поверхности В-клеток присутствуют специальные В-клеточные рецепторы (BCR), способные распознавать самые разные чужеродные молекулы – антигены. У зрелой В-клетки количество комплексов BCR может достигать 150 000!
После связывания антигена с BCR происходит активация В-клетки, и она начинает усиленно синтезировать белок BCR. Но это уже не рецептор, связанный с клеточной мембраной, а свободная (растворимая) форма. Эти растворимые белки-антитела с током крови разносятся по организму, связывая антигены, нейтрализуя их и делая видимыми для клеток врожденного иммунитета. Согласитесь, это описание, основанное на данных тысяч прямых и косвенных экспериментов, поразительно совпадает с предсказаниями теории боковых цепей!
Единственное, чего не смог предугадать Эрлих, это как именно различные боковые цепи – антигенраспознающие рецепторы (АРР) – распределяются по поверхности иммунных клеток. Эрлих предполагал, что на поверхности любой клетки находится множество рецепторов к различным антигенам, но выделять во внешнюю среду она начинает лишь те антитела, с антигеном которых уже встречалась. На этом, собственно, и основан процесс иммунизации.
На самом деле все оказалось гораздо сложнее и интереснее. Молекулы АРР на поверхности В-клеток действительно отличаются исключительным разнообразием – в человеческом организме их синтезируется десятки миллионов разновидностей. Но при этом каждая отдельная клетка синтезирует лишь одну из этих миллионов разновидностей. Таким образом, эффективность адаптивного иммунитета обеспечивается не миллионами разных рецепторов на поверхности одной клетки (как предполагал Эрлих), но миллионами разных клеток, каждая из которых синтезирует лишь один рецептор.
А сейчас вернемся к нашим полицейским, на примере которых мы уже приноровились анализировать самые запутанные аспекты иммунной системы. В человеческой полиции каждый патрульный может узнать в лицо множество преступников, находящихся в розыске в его районе. Это буквально та самая схема распознавания, которую первоначально предполагал для гуморального иммунитета Эрлих. Однако система врожденного иммунитета пошла по другому пути и предпочла собрать миллионы разных полицейских с тем, чтобы каждый распознавал одного-единственного злоумышленника. По человеческим меркам такая система выглядит странной, избыточной, неэффективной, однако, как мы увидим дальше, именно ставка на «узких специалистов» делает адаптивный иммунитет точным и эффективным.
Из такого контринтуитивного способа организации адаптивного иммунитета следует несколько его особенностей (справедливых как для В-, так и для Т-лимфоцитов). В отличие от клеток врожденного иммунитета, которые нуждаются лишь в мобилизации, клетки приобретенного иммунитета в процессе активации обязательно должны проходить стадию пролиферации (деления). В начале иммунного ответа из миллионов В-клеток, присутствующих в нашем теле, лишь несколько десятков или сотен несут рецепторы, подходящие к антигенам нового вируса или бактерии, вторгшихся в организм. Конечно же, такого мизерного количества не хватит, чтобы произвести достаточно антител и эффективно противостоять заражению. Поэтому первой реакцией В-лимфоцитов на активацию антигеном становится не производство антител, а интенсивное деление, ведь подходящих В-лимфоцитов нужно больше, гораздо больше. Однако скорость деления любой клетки имеет предел. Она не может мгновенно произвести сотни тысяч клеток, поэтому приобретенный иммунитет всегда запаздывает по сравнению с врожденным.
Макрофагам, чтобы атаковать противника, необходимо всего лишь собраться в месте воспаления – это дело нескольких часов, максимум пары дней. Клетки же приобретенного иммунитета должны пройти через несколько десятков делений, прежде чем их станет достаточно для эффективного ответа. Да и сам синтез иммуноглобулинов – процесс небыстрый, так что полноценный гуморальный ответ на инфекцию развивается лишь через 10–14 дней.