Хотя процесс активации Т-клеток, как мы увидим дальше, несколько отличается от активации В-лимфоцитов, они также проходят через «бутылочное горлышко» ускоренного деления. Поэтому Т-клеточный ответ тоже запаздывает, хотя и не так сильно, как гуморальный. Пика своей активности Т-клеточный ответ достигает примерно через неделю после начала болезни. Видимо, именно это обстоятельство лежит в основе народной мудрости, утверждающей, что насморк, который лечат, проходит за неделю, а который не лечат – за семь дней.
Ученые не были бы учеными, если бы не разделили В-лимфоциты на несколько групп: В1, В2 и В-клетки маргинальной зоны. Мы не будем так углубляться и ограничимся рассмотрением лишь «обычных» лимфоцитов – В2. Иногда их еще называют фолликулярными В-лимфоцитами, потому что концентрируются они, как правило, в специальных структурах, которые называются лимфоидными фолликулами. Эти фолликулы могут входить в состав вторичных лимфоидных органов (лимфатических узлов, селезенки и других) либо существовать самостоятельно.
Для эффективного гуморального иммунитета В-клеткам (в отличие, скажем, от макрофагов или клеток-киллеров) не обязательно лично присутствовать в месте воспаления. Их задача не сражаться, а производить оружие (антитела). Поэтому В-клетки – это в основном работники «тыла», хотя могут они присутствовать и в зоне «сражения».
Пройдя через несколько циклов деления, основная часть активированных В-клеток трансформируется в крупные плазматические клетки, способные бесперебойно синтезировать огромное количество антител. При этом некоторая часть B-клеток запасается впрок в виде так называемых клеток памяти, которые отправляются на сохранение в костный мозг, лимфатические узлы и селезенку.
После выздоровления уровень плазматических клеток и, соответственно, антител начинает снижаться. Однако благодаря клеткам памяти, которые продолжают сохраняться в организме еще много месяцев, а то и лет, вторичный иммунный ответ (при встрече с тем же возбудителем) развивается гораздо быстрее. Подробнее о механизмах этого явления мы поговорим в главе, посвященной вакцинам и вакцинации.
Глава 15АНТИГЕНЫ. АНТИТЕЛА – ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
Теперь не тело красит человека, а антитело!
Теория гуморального иммунитета пока кажется вам относительно простой? Скоро вы убедитесь, что это впечатление обманчиво. Дьявол, как водится, в деталях. Настоящая глава будет одной из самых сложных в книге, и если вы не сможете понять ее с первого раза – просто пропустите и читайте дальше.
Во времена моего детства был популярен анекдот о том, как чукча, обучавшийся в университете марксизма-ленинизма, возвращается в родное стойбище и радостно сообщает родным и близким то главное, что понял во время учебы: «Карл Маркс и Фридрих Энгельс – это не муж и жена, а четыре совершенно разных человека!» Примерно так же обстоит дело с антителами. Выше мы говорили о том, что каждая отдельная В-клетка синтезирует один тип В-клеточного рецептора. И это правда! Однако, как оказалось, на основе одного-единственного гена BCR каждая В-клетка может производить не одну разновидность антител, а несколько. Попробуем разобраться, как такое возможно.
Для того чтобы это понять, нам придется повнимательнее присмотреться к молекулярному комплексу BCR. На рисунках к предыдущей главе вы могли заметить, что схематическое изображение BCR/антитела похоже на букву Y, – давайте посмотрим, из каких элементов она состоит.
С точки зрения структуры молекула В-клеточного рецептора состоит из четырех белковых цепей: двух легких, или L-цепей (англ. light), и двух тяжелых, или H-цепей (англ. нeavy). Они располагаются симметрично и соединены дисульфидными связями, удерживающими их вместе.
С точки зрения функции BCR-рецептор состоит из двух (неравных) частей. Одна часть – та, что обеспечивает связывание антигена, – отличается крайним разнообразием (концы перекладин буквы Y, отмеченные на рисунке штриховкой). Природе этого разнообразия будет посвящена отдельная глава. Другая часть (домен) отвечает за передачу сигнала, возникающего при связывании антигена, внутрь клетки (на рисунке это вся остальная, черная, часть рецептора/антитела). Соответственно, первая часть называется вариабельной областью (V), а вторая – константной областью (C). Но константная не значит неизменная! В этой области также бывают вариации, просто число их невелико.
Все антитела, производимые определенной клеткой, имеют одну и ту же вариабельную область. Это значит, что они способны распознавать определенный антиген или несколько антигенов, но при этом могут различаться константными частями и принадлежать соответственно к разным классам, или изотипам, антител. Более того, одна и та же иммунная клетка может менять свой класс по мере развития иммунного ответа.
У млекопитающих существует пять классов антител: IgA, IgG, IgD, IgE и IgM. Антитела каждого из них отличаются от других функциями и особенностями структуры. Иммуноглобулины классов IgG и IgA дополнительно разделяют на подклассы (субтипы). У человека выделяют четыре подкласса IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 – и два подкласса IgA: IgA1 и IgA2.
Вам все еще кажется, что гуморальный иммунитет – это просто? Вот и мне не кажется, а ведь мы еще только начали. Можно было бы и не забираться в такие дебри молекулярной иммунологии, но анализ на иммуноглобулины в последние десятилетия стал почти таким же распространенным методом диагностики, как общий анализ крови. Чтобы понять, о чем говорят нам разные соотношения IgM и IgG в результате теста на антитела к коронавирусу или к другой инфекции, нам придется разобраться в этой запутанной классификации.
IgG всех субклассов, а также IgD и IgE представляют собой мономерные молекулы. Растворимые молекулы IgA и IgM формируют полимеры: димер в случае IgA и пентамер в случае IgM. Кроме этого, изотипы различаются своей способностью связывать антигены. Раньше других в ходе иммунного ответа начинает секретироваться IgM, и большинство антител при первичном иммунном ответе принадлежит к IgM-классу. Эти антитела обладают относительно низким сродством к антигену и связываются с ним слабее, чем более зрелые IgG-антитела. Предполагают, что пентамерная структура позволяет молекулам IgM более эффективно захватывать антигены (пять «рук» удерживают антиген эффективнее, чем одна).
IgG-антитела, на долю которых приходится основная часть антител на поздних этапах первичного и при вторичном иммунном ответе, связывают антигены более крепко, чем IgM-антитела, и поэтому достаточно эффективны и в мономерной форме. Это улучшение качества связано с «подгонкой» вариабельной части антител к антигену в В-клетках; о ее механизмах мы поговорим дальше. Субтипы IgG различаются по эффекторным свойствам. Так, IgG1 и IgG3 весьма эффективны в привлечении фагоцитов и киллерных клеток (именно эти иммуноглобулины распознаются Fc-рецепторами). Защитная активность IgG2- и IgG4-антител выражена незначительно, они практически не взаимодействуют с Fc-рецепторами, их роль состоит преимущественно в прямой нейтрализации патогенов и их токсинов.
Таким образом, высокие показатели IgM в анализе на антитела указывают на недавнее заражение и первичный иммунный ответ, в то время как высокие показатели IgG свидетельствуют о перенесенной инфекции (или вакцинации).
Осталось сказать несколько слов о трех других изотипах.
IgA – основной иммуноглобулин секретов слизистых оболочек. Слизистые выстилают внутренние поверхности органов, сообщающихся с внешней средой. Их секрет – слизь – дополнительно защищает органы дыхательной, мочевой, половой и пищеварительной систем, а также глазные веки и слуховые проходы. Присутствие в слизи IgA усиливает ее защитные свойства. Секреторный IgA связывается с поверхностью патогенов, блокируя их подвижность и мешая им проникнуть сквозь слизистую. О нем мы еще поговорим в главе, посвященной борьбе с вирусными инфекциями дыхательных путей.
IgE присутствует в сыворотке крови в небольшом количестве, но именно этот тип антител активно защищает от многоклеточных паразитов (например, паразитических червей). IgE также играет ключевую роль в формировании аллергической реакции и поэтому будет детально рассмотрен в соответствующей главе.
Роль IgD, который синтезируется в организме в очень низких концентрациях, пока точно не установлена. Известно, что он вырабатывается главным образом в начале иммунного ответа и участвует в регуляции воспалительной реакции. Избыточный синтез антител этого типа наблюдается при редком аутоиммунном заболевании, получившем название гипер-IgD-синдром.
Благодаря переключению классов разные дочерние клетки, происходящие от одной и той же B-клетки, могут производить антитела разных изотипов. В ходе этого переключения изменения происходят лишь в C-доменах. Поэтому потомки одной B-клетки производят антитела разных классов, но с одинаковой антигенной специфичностью. Важную роль в переключении классов играют уже знакомые нам цитокины.
А теперь забудем на минуту об антителах и вспомним об антигенах, а точнее, о таком свойстве чужеродных молекул, как иммуногенность – способность вызывать иммунный ответ. Далеко не каждая чужеродная молекула может вызвать гуморальный иммунный ответ. «Настоящий» антиген, способный напрямую активировать В-клетку, должен обладать определенными свойствами.
Молекула антигена должна быть достаточно большой. Бактерии синтезируют множество низкомолекулярных соединений, которые в норме не встречаются в организме человека. Казалось бы, вот они, идеальные антигены. Но нет, большинство этих молекул (например, неканонические аминокислоты) слишком малы, чтобы прочно связаться с антителом. Экспериментально установлено, что минимальный размер белкового антигена – это последовательность из 7–8 аминокислот, молекулы меньших размеров иммунный ответ практически не вызывают. Напротив, чем длиннее молекула, тем больше ее участков (эпитопов) потенциально может распознать иммунная система. Чем многочисленнее эпитопы, тем больше разных В-клеток может провзаимодействовать с антигеном и тем сильнее будет гуморальный ответ.