(Только прошу вас, не понимайте слово «используют» слишком уж буквально. Разумеется, частицы вируса (или опухолевые клетки) не собирают симпозиумы, чтобы в теплой дружеской обстановке обсудить наиболее эффективные способы улизнуть от иммунитета. Просто те из них, которые в результате случайных мутаций теряют способность выставлять антигены на поверхности, увеличивают свои шансы на выживание и размножение в полном соответствии с эволюционной теорией. К сожалению, наша речь плохо приспособлена для передачи вероятностной логики отбора, поэтому ученым приходится прибегать к заведомо неточным метафорам при попытке объяснить эволюционные изменения, происходящие в биологических объектах.)
Вирусы эволюционируют стремительно, и нетрудно представить, как быстро многие из них обзавелись бы столь полезным качеством. В этом случае миру позвоночных не поздоровилось бы! К счастью, кроме Т-клеток в нашем организме присутствуют естественные киллеры.
Хотя клеток этого типа в нашей крови всего около 10 %, они играют очень важную роль. Естественные киллеры не несут на своей поверхности антигенраспознающие рецепторы, как Т- и В-лимфоциты, поэтому их относят к клеткам врожденного иммунитета. Зато они способны «видеть» клетки, на поверхности которых отсутствуют молекулы МНС, и уничтожать их. Выживаемость клеток-убийц зависит от цитокина IL15, который в большом количестве производится в организме в острую фазу воспаления. Если его нет, киллеры быстро погибают.
Помните сравнение Т-клеточного иммунитета с полицейским, который проверяет паспорта у жителей городка, чтобы опознать убийцу по следу пули на документе? Представим, что это не живой полицейский, способный сопоставлять разные типы информации, а туповатое устройство, сканирующее документы и подающее сигнал, если в паспорте что-то не так. Что произойдет, если такая система встретит человека вообще без паспорта? Она зависнет, так как в ее программе просто отсутствуют инструкции на этот счет.
Именно в таких случаях на помощь Т-клеткам приходит система естественных киллеров. Она действует еще более прямолинейно, так как просто отсеивает (точнее, отстреливает) всех «беспаспортных», не выясняя, выкинул гражданин паспорт умышленно или же просто потерял. Действуя вместе, обе эти системы практически полностью обезвреживают (уничтожают) преступника. Хотя, к сожалению, от действий естественных киллеров могут пострадать и несколько вполне законопослушных, но рассеянных граждан.
Конечно, такое жестокое описание полицейской операции отдает уже не столько детективом, сколько мрачной антиутопией вроде «Облачного атласа» Дэвида Митчелла[8], где мир настолько перенаселен, что человека могут пустить в расход буквально по любому поводу. Что ж, из песни слова не выкинешь: наш иммунитет действительно избыточно жесток. Для него не существует подозреваемых, только правые и виноватые. Но именно эта шокирующая бескомпромиссность на клеточном уровне обеспечивает человеческому телу прочность и долголетие.
Клетки-киллеры позволяют нам ближе познакомиться с одним типом молекулярных взаимодействий, играющих важную роль в регуляции иммунного ответа. Если раньше, говоря о лигандах, мы имели в виду растворимые молекулы, которые свободно перемещаются между клетками, то сейчас настало время уточнить это определение. Лиганды бывают не только растворимыми, но и мембранными.
Сигнал, посланный с помощью цитокина, похож на мяч, летящий через стадион. Любой игрок (клетка с соответствующим рецептором) может его перехватить. Это не всегда хорошо. Иногда требуется бо́льшая точность, послание должно быть передано «из рук в руки». В таком случае часто в роли лиганда выступает сидящая на мембране одной клетки специальная молекула, которая связывается с рецептором, сидящим на поверхности другой клетки. Получается что-то вроде молекулярного «рукопожатия», в ходе которого клетки обмениваются особенно важными сигналами.
Информация о том, является каждая конкретная клетка своей или чужой, передается именно так. Т-киллеры и естественные киллеры буквально сканируют, ощупывают каждую встреченную клетку, чтобы понять, не преступник ли это. Для Т-клеточного рецептора в роли лиганда выступают мембранные комплексы MHC c пептидами (своими или чужими). А вот система распознавания отсутствия MHC у естественных киллеров устроена куда как более интересно.
На поверхности естественных киллеров присутствуют две группы рецепторов, распознающих соответствующие лиганды – активирующие и ингибирующие. Активирующие рецепторы запускают высвобождение литических гранул и уничтожение зараженных клеток, а ингибирующие блокируют этот процесс. Так вот, рецепторы, распознающие MHC, являются ингибирующими рецепторами естественных киллеров.
В отличие от изначально «мирного» Т-лимфоцита, который «приходит в ярость», лишь обнаружив в МНС-комплексе неправильный пептид, естественный киллер по умолчанию готов убить любую встреченную клетку. Он похож на страдающего паранойей суперагента, которому всюду мерещатся враги. Предъявляя естественному киллеру MHC, клетка словно машет белым флагом – подает сигнал «я свой» и тем самым его успокаивает. Если же на поверхности клетки белки MHC отсутствуют, то ее немедленно атакуют. Как говорится, кто не спрятался, я не виноват…
Да, если бы иммунология была фильмом, то из-за обилия сцен насилия она, вне всякого сомнения, получила бы возрастной рейтинг «18+». Ведь, как мы уже знаем, наши защитные системы пленных не берут и предпочитают «окончательное решение вопроса» всякому другому. Поэтому идеальным режиссером для фильма о похождениях клеток-киллеров мне видится Квентин Тарантино. В триллерах Дэвида Финчера, конечно, тоже хватает крови и трупов, но все-таки нет того размаха, с которым наш иммунитет берется разбираться с чужими. Так что Тарантино, и только Тарантино!
Запомните эту систему «сдержек и противовесов» активирующих и ингибирующих рецепторов на поверхности одной и той же клетки. Позже мы увидим, что похожие взаимодействия играют важную роль в тонкой настройке активности Т-клеток.
Глава 23КЛЕТКИ-ПОМОЩНИКИ
Когда человек нам не нравится, мы найдем любые поводы отказать ему в помощи, а если он нам нравится, мы всегда убедим себя, что ему необходимо помочь.
Т-киллеры – не единственная разновидность Т-клеток. Значительную долю Т-лимфоцитов составляют так называемые клетки-помощники – Т-хелперы. Впрочем, хотя это название еще встречается в некоторых учебниках, оно все реже и реже используется в серьезной литературе. Чтобы более точно классифицировать те или иные клетки, ученые предпочитают упоминать характерные для них маркеры – специфические белки. Для Т-киллеров таким маркером является белок CD8, а для остальных Т-клеток – CD4. Соответственно говорят о CD8+ и CD4+ клетках (произносится как «си-ди восемь позитивных» и «си-ди четыре позитивных»). На английском это звучит чуть менее ужасно, чем на русском, но тоже не слишком красиво. К сожалению, в науке часто приходится жертвовать литературным стилем ради точности и однозначности. Мы и дальше будем использовать эти обозначения, но слов «киллеры» и «хелперы» избегать также не станем.
В отличие от СD8+ клеток, СD4+ почти не убивают зараженные клетки напрямую. (Почти – так как в последние годы появились данные, что некоторые Т-хелперы тоже «делают это». Вот поэтому биологи обожают и ненавидят собственную науку – на любое правило здесь сыщется какое-нибудь исключение. Но так глубоко мы в этой книге погружаться не будем, а интересующиеся могут погуглить научные статьи по ключевым словам «СD4+ killers».) Тогда зачем СD4+ нужны? Выражаясь поэтически, Т-хелперы «создают атмосферу» для иммунного ответа. А если более точно, то именно они, синтезируя различные цитокины, направляют иммунный ответ по тому или другому пути.
Поскольку CD4+ клетки отвечают за тонкую настройку иммунных реакций, они отличаются крайним разнообразием. На сегодняшний день выделяют по меньшей мере шесть подтипов этих клеток, но не исключено, что к тому моменту, как книга выйдет из печати, их станет еще больше. Лучше других изучены популяции Th1, Th2, Th17. Здесь, к счастью, с аналогиями нет никаких проблем: любому любителю детективов известно, что в крупных городах центральное полицейское управление имеет множество специализированных отделов.
Специалисты из отдела по банковским махинациям не похожи на следователей убойного отдела, а полицейские, работающими с детьми, – на экспертов-криминалистов. Универсальные детективы вроде Шерлока Холмса хорошо смотрятся в кино, но в наши дни правоохранительная деятельность – это работа узких специалистов.
Запутанную картину взаимодействий между клетками-хелперами не делает яснее тот факт, что по крайней мере часть из них «в пробирке» в присутствии высоких концентраций цитокинов демонстрирует пластичность – способность менять специализацию. Правда, вопрос о том, насколько выражена эта способность в организме при физиологических концентрациях активных веществ, остается открытым.
Разные популяции CD4-клеток направляют разные типы иммунного ответа, о которых мы подробнее поговорим во второй части книги.
Th1 важны для эффективного антивирусного ответа. Они синтезируют интерферон-гамма и интерлейкин 15 – цитокины, активирующие клетки-киллеры.
Тh2 играют важную роль в полной активации В-лимфоцитов. Они синтезируют интерлейкин 4, который необходим для деления В-клеток и производства антител.
Th17 направляют воспалительные и аутоиммунные реакции. Главный цитокин, производимый этим типом клеток, – интерлейкин 6.
За синтез цитокинов отвечает транскрипционный фактор, особый для каждого из этих клеточных типов. У Th1 это белок T-bet; у Тh2 – GATA3, y Th17 – RORγt. Транскрипционные факторы, ключевые для развития определенного типа клеток, называют еще мастер-регуляторами того или иного клеточного типа.