Отдельную группу CD4+ лимфоцитов составляют так называемые регуляторные Т-клетки. Помните, в главе о врожденном иммунитете мы говорили, что правильный иммунный ответ должен вовремя не только начинаться, но и заканчиваться? Это же относится и к приобретенному иммунитету. Сдерживающую роль «надсмотрщиков», следящих за тем, чтобы иммунитет не разбушевался сверх меры, здесь выполняют регуляторные Т-клетки. Именно они гасят избыточную активность Т-киллеров и Т-хелперов.
Первые предположения о том, что среди Т-клеток должны быть не только активирующие, но и прерывающие иммунный ответ, высказывались еще в 1970-х годах. Однако без малого 30 лет эти клетки никак не удавалось выделить. Под микроскопом они ничем не отличались от «нормальных» – Т-хелперов. Эта задача была решена лишь в 2001 году. Но только ли техническое несовершенство научного оборудования стало причиной столь сильного «запаздывания»? Видимо, нет. Большую роль сыграла предубежденность иммунологического сообщества, которое буквально до последнего отказывалось верить результатам японского ученого Симона Сакагучи, потратившего десятки лет на то, чтобы переубедить коллег.
Вот что пишет об этом автор книги «Невероятный иммунитет» Дэниэл Дэвис: «Сейчас кажется странным, что Т-супрессоры так долго не находили места в иммунологии. Когда прогнозы о них оказались отчасти ошибочными, научное сообщество словно выплеснуло вместе с водой и дитя. Ключевая неувязка состояла в том, что тогда еще не сложились методы выделения Т-клеток, иначе их можно было бы изучить подробно. Однако, с моей точки зрения, у этого недоразумения есть другая причина: ученые того времени были скоры на расправу. Теперь-то сложность иммунной системы подсказывает: нельзя ждать, что все толкования любого эксперимента окажутся верными. Мы стали лучше осознавать свою "ограниченную способность правильно понимать любую статью", как выразился Рон Джермен, коллега Шевача из Национального института здравоохранения. Вызревает наше научное знание, а вместе с ним – и психология научного сообщества»[9].
Но ученые тоже люди и могут ошибаться. К счастью, система научного знания выстроена таким образом, что истина в нем рано или поздно торжествует. Именно это и произошло в случае иммуносупрессорных Т-клеток. Однако сам термин «Т-супрессор» был уже изрядно скомпрометирован, и эту популяцию Т-клеток решили назвать Т-регуляторными, или Treg. Т-регуляторные клетки, так же как макрофаги М2, производят иммуносупрессивные цитокины – в данном случае интерлейкин 10 и TGF-бета, но в их распоряжении имеются и более тонкие способы снижать активность других Т-клеток (об этих способах мы поговорим в главе, посвященной раку).
В последние десятилетия ученые установили, что популяция Treg-клеток также неоднородна. В ней присутствуют как «прирожденные» регуляторные клетки, проходящие особый отбор и развитие в тимусе, так и «переобученные», или индуцированные – получившиеся из других типов (Th2, Th17…). Но вы пока об этом забудьте, будем считать, что я вам ничего не говорила. Позже, когда мы начнем разбираться с тем, как реагирует иммунитет на злокачественные опухоли, нам еще придется вернуться к вопросу об этой неоднородности.
Значительные нарушения в работе Т-регуляторных клеток приводят к аутоиммунным заболеваниям. Например, мутация в ключевом транскрипционном факторе этого клеточного типа, FOXP3, у человека вызывает развитие очень редкой и опасной болезни – Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX), при котором происходит иммунная атака сразу на несколько органов. Но и небольшая неточность в настройке регуляции иммунного ответа чревата такой серьезной проблемой, как хроническое невынашивание у женщин, когда беременность раз за разом заканчивается выкидышем.
Будучи млекопитающими, мы привыкли считать развитие плода внутри материнского тела чем-то естественным и очевидным. Но с точки зрения нашего иммунитета зачатие – это такое же вторжение чужеродного генетического материала, как и заражение! Половина генов будущего ребенка унаследована им от отца, и его клетки активно производят чужеродные антигены. Одна из важнейших функций плаценты – органа-посредника между плодом и организмом матери – заключается в том, что она защищает растущего младенца от атаки со стороны материнских иммунных клеток. Однако плацента и сложная система оболочек, изолирующих плод внутри материнского тела, формируются не сразу.
В первые дни и недели после зачатия зародыш фактически беззащитен. К счастью, на помощь ему приходят Т-регуляторные клетки. Сигнальные молекулы привлекают их в половые органы, где Т-клетки формируют самый первый защитный слой вокруг зиготы – оплодотворенной яйцеклетки, внедрившейся в стенку матки. Здесь они подавляют местный иммунный ответ, который может повредить плодному яйцу. Нарушения в системе формирования местной иммунологической толерантности (терпимости к чужому) иногда приводят к тому, что женщина, способная зачать ребенка, не может его выносить. В этом случае рекомендуется проконсультироваться у иммунолога. Использование иммунотерапии, направленной на временное подавление иммунитета (как при пересадке органов), помогает женщинам, чьи выкидыши связаны именно с нарушениями иммунного ответа.
Матка беременной женщины – не единственное место в человеческом теле, где формируются зоны иммунологической толерантности. Аналогичные процессы, как мы увидим дальше, происходят и в других тканях и органах, которые по роду своей деятельности постоянно взаимодействуют с чужеродными агентами. И именно регуляторные клетки во всех этих случаях помогают обуздать местный иммунитет.
Глава 24АКТИВАЦИЯ Т-КЛЕТОК, ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА, ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ
Учитель не тот, кто учит чему-либо, а тот, кто помогает раскрыть своему ученику то, что ему уже известно.
Процесс активации Т-клеток в общих чертах похож на активацию В-лимфоцитов и состоит из тех же ключевых этапов: встреча с антигеном, бурное размножение Т-клеток с подходящими TCR, иммунная атака. Однако тот факт, что Т-клетки способны распознавать антигены лишь в составе комплексов МНС, определяет специфические черты инициации этой группы лимфоцитов.
В отличие от В-клеток, которые активируются антигенами напрямую, Т-клеткам для первичной активации нужны «учителя и помощники» – профессиональные антигенпрезентующие клетки (АПК). К ним относятся В-лимфоциты и макрофаги, но основными АПК, которые активируют Т-клеточный ответ, являются дендритные клетки.
Кажется, я уже упоминала о том, что ученые, придумывая названия для новых объектов и феноменов, не особенно заботятся об удобстве и здравом смысле? Дендритные клетки – не исключение. Их «удачное» название обрекло уже несколько поколений студентов запоминать, что дендриты (и аксоны) есть у нейронов, а у дендритных клеток дендритов нет. И вообще, дендриты (и аксоны) – это элементы нервной системы, а дендритные клетки – иммунной. Да, я все еще люблю биологию (как будто у меня есть выбор)…
Дендритные клетки открывали дважды. Впервые их описал в 1868 году немецкий ученый Пауль Лангерганс, который ошибочно принял эти клетки за нервные окончания с древовидными (дендритными) отростками. Повторное их открытие произошло более чем 100 лет спустя. В 1973 году Ральф Стайнман не только описал причудливые клетки со множеством отростков, похожих на щупальца медузы, но и установил их принадлежность к иммунной системе. Впрочем, имя Лангерганса все же осталось в иммунологии: крупные дендритные клетки кожи по-прежнему называются клетками Лангерганса. Внимание! Кожные клетки Лангерганса не имеют ничего общего с островками Лангерганса, которые находятся в поджелудочной железе и отвечают за выработку инсулина. Просто Пауль Лангерганс был продуктивным исследователем и успел отметиться в разных разделах анатомической науки… О том, как со всеми этими «лангергансами» придется разбираться школьникам и студентам следующих поколений, понятно дело, он не задумывался. Великим умам чужды подобные мелочные заботы.
С открытием дендритных клеток связана еще одна, но уже грустная история. Ральф Стайнман был третьим лауреатом «скандального Нобеля» 2011 года. К сожалению, в его случае «награда нашла героя» слишком поздно. Когда представители Нобелевского комитета позвонили Стайнману, чтобы сообщить радостную весть, его жена сказала им, что ученый скончался накануне. Хотя по правилам Нобелевская премия не присуждается посмертно, для данного случая комитет сделал исключение. Рудольфа Стаймана чествовали в 2011 году в Стокгольме, но, к сожалению, уже посмертно. Хотя он сделал свое открытие еще в 1970-е годы (на 20 лет раньше работ Жюля Хоффмана и Брюса Бётлера!), на то чтобы оценить его по заслугам, ученому миру понадобилось почти 40 лет. Непростительно долгая и несправедливая отсрочка.
Почему именно дендритные клетки, а не, скажем, макрофаги так важны для активации Т-клеток? Потому что они являются настоящими рекордсменами по производству комплексов МНС, а форма клетки – со множеством отростков – позволяет одной дендритной клетке взаимодействовать сразу со множеством Т-клеток, что делает процесс активации более быстрым и эффективным. Кроме того, одновременно с презентацией антигена дендритные клетки синтезируют дополнительные ко-стимулирующие молекулы.
С активацией Т-клеток все тоже не так однозначно. Фактически она происходит несколько раз. Первый раз в лимфатических узлах, когда наивная, «необученная» Т-клетка встречается с дендритной клеткой, несущей чужеродный антиген, и начинает интенсивно делиться. Второй и последующие разы Т-клетки активируются уже в месте иммунного ответа после встречи с зараженными клетками, несущими соответствующие антигены. К сожалению, даже в научных статьях не всегда понятно, о первичной или вторичной активации лимфоцитов идет речь. Это порождает определенную неразбериху, поскольку оба процесса, хотя и сходны в общих чертах, различаются в деталях.