Чтобы избежать этой двусмысленности, мы будем использовать слово «прайминг» для обозначения первичной активации Т-клеток в лимфатических узлах, а слово «активация» оставим для описания взаимодействия Т-клеток с их мишенями непосредственно в зоне иммунного ответа. Кстати, словосочетание «наивная Т-клетка», использованное в предыдущем абзаце, – это не поэтическая вольность автора, а строгий научный термин. Именно так – naive T-cells – эти клетки называются в иммунологической литературе (В-клетки также считаются наивными до встречи с антигеном). Не правда ли, знакомство с научной терминологией очень увлекательно?
Вернемся к нашей полицейской аналогии. Прайминг Т-клетки в лимфатическом узле – это что-то вроде предъявления портрета преступника патрульным в участке, чтобы они были настороже. До этого он мог хоть каждый день ходить мимо полицейского участка, и стражи порядка не обращали на него ни малейшего внимания. Но теперь, когда следователь (дендритная клетка) показал патрульным (Т-клеткам) фоторобот преступника, они будут гораздо внимательнее к прохожим на улицах города.
Вторичная активация Т-клетки в зоне иммунного ответа – это реакция прямого действия: полицейский заметил возможного преступника в толпе и бросился к нему, вытаскивая пистолет из кобуры. Как-то примерно так.
Тему активации Т-клеток клетками-мишенями мы уже слегка затронули в главе о Т-киллерах и Т-хелперах, так что здесь остановимся подробнее на прайминге. Начнем с ключевого вопроса: а как, собственно, в дендритной клетке оказывается чужеродный белок? Ответ простой: она его съедает. Дендритные клетки, так же как и макрофаги, относятся к фагоцитам. Оказавшись в месте инфекции, они поедают остатки умерших клеток, вирусные частицы, бактериальные клетки и прочее добро. После этого протеасомы аккуратно рубят чужеродные белки на пептидные фрагменты и выставляют их на поверхности дендритной клетки. Здесь они, как и собственные белки клетки, доступны для опознания соответствующими Т-лимфоцитами.
Однако, учитывая, как немного дендритных клеток первоначально в зоне заражения и как немного в организме наивных Т-клеток с подходящими TCR, шансов случайно встретиться у них мало. К счастью, у иммунных клеток имеются специальные места для встреч, а именно – лимфатические узлы. Как пишет о них американский популяризатор науки Чарльз Гребер, «лимфатические узлы – это что-то вроде кафе "У Рика" из фильма "Касабланка": и хорошие, и плохие парни – все ходят сюда»[10].
Так что, вдоволь наевшись разнообразных антигенов в зоне заражения, дендритная клетка отправляется в ближайший лимфатический узел и ждет там, когда появятся подходящие лимфоциты. В среднем от момента активации врожденного иммунитета до прайминга Т-клеток в лимфоузлах проходит один-два дня.
Первоначально считалось, что для прайминга достаточно взаимодействия ТСR и антигена, как в случае вторичной активации. Но оказалось, для того чтобы «разбудить» наивную Т-клетку, одного сигнального пути недостаточно – необходимы согласованные действия нескольких разных молекул. В чем смысл такой сложной системы? По-видимому, в том, чтобы не допустить случайной или слишком сильной активации Т-клеточного ответа. Сегодня считается, что для успешного прайминга нужна поддержка активации ТСR (сигнал 1) разнообразными лигандами, которые играют в этом сложном процессе роль костимулирующих молекул (сигнал 2), а также подходящим цитокиновым фоном (иногда его называют сигналом 3).
Получив все необходимые сигналы, Т-клетки начинают производить большое количество интерлейкина 2, а этот цитокин, в свою очередь, подает им сигнал к делению. Размножившись в достаточном количестве, Т-клетки мигрируют из лимфоузлов в инфицированный участок и там уже выступают каждая в своем амплуа: киллеры – убивают, хелперы – помогают.
Глава 25ПЛОХИЕ ПАРНИ
Мориарти – Холмсу: «В каждой сказке должен быть старый добрый злодей. Без меня ты – ничто».
Теперь, когда мы достаточно близко познакомились с положительными персонажами полицейской истории, надо сказать несколько слов и о плохих парнях, которым они противостоят. Потому что настало время признать: на самом деле наш «иммунный детектив» не совсем вписывается в жанр полицейского кино. Учитывая разницу в размерах иммунных клеток и тех, кого они атакуют, он иногда больше похож на фантастический боевик, в котором маленький герой в одиночку побеждает гигантское чудовище из преисподней. Не уверена, что смогу подобрать подходящее название для описания столь экзотической смеси жанров… Возможно, у вас будут какие-то идеи?
Рисунок «Паразиты» или «Болезнетворные организмы» в школьном учебнике, где на одном развороте изображены какой-нибудь известный вирус (например, гриппа или ВИЧ), колония бактерий (скажем, стафилококка), одноклеточный паразит (малярийный плазмодий) и пара-тройка паразитических червей, невольно создает у читателя ложное представление об относительных размерах этих организмов. Люди, конечно, знают, что бактерии меньше человеческих клеток, а вирусы еще меньше бактерий, но большинство не понимают, насколько они меньше. Объединяя множество паразитов устаревшим термином «микробы», мы сваливаем в одну кучу организмы, совершенно непохожие своими размерами и строением.
Всем известна басня Крылова о Моське и слоне и иллюстрация к ней: крошечная шавка путается в ногах у огромного экзотического зверя. Примерно так выглядит соотношение размеров клетки человеческого организма и бактерии (только бактерии, в отличие от Моськи, редко атакуют по одной). А чтобы понять, как соотносится с ними размер вирусов, представьте себе блоху у Моськи на загривке. Впечатление станет еще более сильным, если мы добавим многоклеточных паразитических червей или грибы, вызывающие микозы. Каждый такой паразит состоит из сотен и тысяч клеток, по размеру сопоставимых с человеческими. Кинг-Конг рядом со слоном – вот единственное сравнение, которое приходит мне в голову в этом случае…
Мы начали книгу с метафоры: зараженное тело – город, в котором бесчинствуют преступники. Настало время ее уточнить. Если представить человеческое тело как мегаполис вроде Готэма или Нью-Йорка, то центр его в данный момент крушит Годзилла, в бедных районах бегают стаи крыс, над заливом висит облако малярийных комаров, на окраины забегают бешеные собаки, а преступные банды пытаются установить на улицах свои порядки… Невеселая картина, не правда ли? Но она достаточно точно описывает апокалипсис, регулярно происходящий в среднестатистическом человеческом теле.
Обычный летний день: проехал в метро – вдохнул вирус гриппа; прогулялся по парку – нюхнул аллергенной пыльцы; с немытых фруктов, захватанных множеством рук, прихватил пару десятков видов болезнетворных бактерий, а с ручки входной двери – споры грибка и яйца гельминтов… Теоретически каждый день в этом далеком от стерильности мире может стать для нас последним. К счастью, этого не происходит, ведь иммунная система всегда на страже.
Паразиты, атакующие наш организм, различаются не только размерами, но и стратегиями. Одним, как холерному вибриону или вирусу Эбола, плевать, останемся ли мы жить после встречи с ними. Другие, хоть и доставляют определенные неудобства, не столь безжалостны. Возьмем для сравнения такие разные группы наших естественных врагов, как болезнетворные вирусы и паразитические черви.
Вирусы делают ставку на быстрое размножение. У них есть возможность подавления врожденного иммунитета, а пока адаптивный активируется, они уже успевают размножиться за счет наших ресурсов и передать инфекцию дальше. Паразитические черви не могут позволить себе такой молниеносной атаки хотя бы потому, что скорость их размножения гораздо ниже. Как правило, им требуется от нескольких дней до нескольких недель, а то и месяцев, чтобы достигнуть половой зрелости в организме окончательного хозяина. Поэтому им приходится вести себя деликатней и стараться лишний раз не раздражать иммунную систему, используя разнообразные обходные маневры, чтобы закрепиться в организме.
Если провести аналогию с преступной деятельностью, то вирусы ведут себя как налетчики, чья задача – напугать сотрудников банка, как можно быстрее забрать из сейфа наличные и убежать, пока полиция не спохватилась. Паразитический червь, напротив, похож на мошенника, который устраивается в банк на работу для того, чтобы регулярно, не привлекая внимания, снимать со счетов клиентов небольшие суммы и обеспечить себе, возможно, не столь впечатляющий, зато более стабильный доход. Понятно, что тактика, которую используют два эти типа преступников, будет существенно различаться.
Что же касается бактерий, то они могут идти любым путем. Те из них, что вызывают острые инфекционные заболевания, в этом смысле скорее ближе к вирусам, но есть в нашем организме и множество бактерий-симбионтов, умело прячущихся от иммунных атак. Все эти бактерии, образующие уникальное для каждого организма сообщество – микробиом, играют настолько важную роль в созревании и настройке иммунной системы, что им будет посвящена отдельная глава.
Не следует также забывать, что кроме атаки извне организму грозят и внутренние враги – раковые клетки, во многом неотличимые от нормальных здоровых клеток организма. Опознать и обезвредить их – отдельная и сложнейшая задача для лейкоцитов.
Легко понять, что борьба со столь различными противниками требует различных тактик и стратегий. Не существует одного-единственного универсального иммунного ответа организма на все случаи жизни. Используя одни и те же типы лейкоцитов, организм по-разному выстраивает защиту против разных агентов. Об этих разных сценариях иммунной защиты и их нарушениях мы и будем говорить во второй части книги.