Чтобы ответить на второй вопрос – почему слабый и неэффективный иммунный ответ при тяжелых формах ковида часто сопровождается сильнейшим цитокиновым штормом, нам придется вспомнить о значении баланса врожденного и приобретенного иммунитета для эффективного и безопасного иммунного ответа. Именно этот баланс оказывается нарушенным при тяжелой коронавирусной инфекции. Ковид сильно активирует клетки врожденного иммунитета, особенно макрофаги (отсюда и цитокиновый шторм), но при этом практически не активирует Т-киллеры – основных борцов с вирусными инфекциями. В этом дисбалансе, вероятно, играет свою роль нарушение производства интерферонов, которые являются важнейшими активаторами цитотоксического клеточного ответа. Однако это лишь один из множества факторов. Полностью механизмы данного «перекоса» пока не понятны, при этом последствия его, увы, очевидны. Вместо того чтобы своевременно сойти со сцены и уступить место Т-клеткам, разошедшиеся макрофаги крушат все на своем пути. В результате страдают и зараженные легочные клетки, и здоровые, а воспалительные молекулы, которые они выделяют, нарушают проницаемость сосудов. Легкие начинают заполняться жидкостью – отекать, что еще сильнее нарушает газообмен. Кроме того, под действием этой неоправданно сильной воспалительной реакции в организме начинает проявляться принцип «где тонко, там и рвется»: у одних больных отказывают почки, у других – сердце, печень, поджелудочная железа, нарушается свертывание крови… А шторм – он на то и шторм, что развивается стремительно и непредсказуемо, не оставляя врачам времени на раздумья и пробы.
Собственно, лечение тяжелых форм ковида – это прежде всего борьба с цитокиновым штормом. Именно для этого используются всевозможные противовоспалительные препараты – от дешевых (но весьма эффективных) стероидов до дорогостоящих антител. Успехи есть – в сравнении с первыми месяцами смертность пациентов снизилась в несколько раз, но говорить о победе над болезнью пока еще не приходится.
В Экклезиасте сказано: «Многие знания – многие печали». Это действительно так. Чем больше мы узнаем о воздействии SARS-2 на человеческий организм, тем более опасным выглядит заболевание. Одним из неожиданных свойств этого вируса оказалась нейротоксичность – способность разрушать нервные клетки, на которых также присутствует рецептор АСЕ2 (хотя и в меньшем количестве, чем в клетках эпителия). Именно на нейротоксичность указывал основной симптом первой инфекционной волны – массовая потеря или искажение обоняния. К сожалению, оказалось, что этим неопасным, хотя и неприятным эффектом воздействие вируса не ограничивается. После двух лет эпидемии можно с печалью и уверенностью констатировать, что восстановление после ковида занимает много времени, а сама эта болезнь затрагивает не только физическое здоровье, но и важные психические функции. Многие люди, в том числе и перенесшие инфекцию в легкой и средней формах (без пневмонии), еще несколько месяцев после болезни отмечают у себя депрессивное состояние, нарушение памяти и концентрации, снижение когнитивных способностей и другие подобные симптомы. Врачи называют это постковидным синдромом. Признаюсь, что меня, человека привыкшего зарабатывать на жизнь собственным умом, такие последствия коронавирусной инфекции пугают больше всего. Физическую слабость в современном мире можно компенсировать множеством технических приспособлений, но починить отказавшие ум и чувства гораздо сложнее. Как жить без них «пролетарию умственного труда», будь то ученый, программист или бухгалтер? А ведь есть еще и другие составляющие постковидного синдрома: слабость, нарушение пищеварения, тромбозы… Чем пристальнее мы вглядываемся в это заболевание, тем очевиднее становится, что его отрицательные последствия затрагивают практически все системы органов.
Другой неприятной особенностью «короны» является то, что вирусы этой группы, как и все РНК-вирусы, достаточно быстро мутируют. Иммунный ответ (естественный или искусственный после вакцинации), настроившийся на эпитопы одного вирусного варианта, оказывается менее эффективным против новых штаммов. Однако анализ эффективности вакцин, разработанных во время первой волны ковида, к более поздним вариантам альфа и дельта показывает, что хотя они менее эффективно предотвращают заражение новыми вариантами вируса, но по-прежнему надежно защищают от тяжелых форм болезни. На сегодняшний день (август – сентябрь 2021 года) смертность от ковида в странах с высоким уровнем вакцинации от SARS-2 в несколько раз ниже, чем в странах, где вакцинация идет не так успешно. Пока специфического лечения коронавирусной инфекции не существует, вакцинация остается единственным способом противостоять болезни[15].
Несколько слов следует сказать о новом поколении вакцин, лучше других показавших себя во время коронавирусной эпидемии, а также о связанных с ними перспективах развития фармакологии. Речь пойдет о векторных вакцинах и РНК-вакцинах.
В обоих случаях использованы искусственные генетические конструкции ДНК-вектора или специальным образом стабилизированной РНК. Они несут ген S-белка вируса, с которого белок может синтезироваться прямиком в человеческом организме, иммунизируя его.
Аденовирусы уже давно используются в биологии как молекулярные переносчики, потому что они способны транспортировать модифицированную ДНК, но при этом не встраивают ее в человеческий геном и умеют заражать как делящиеся, так и неделящиеся клетки. Однако есть и обратная сторона использования в качестве векторов-переносчиков этих широко распространенных простудных вирусов. С ними сталкивался практически каждый, и у многих людей с самого начала могут быть антитела к вектору, что заметно снижает эффективность вакцины. По этой причине в фармкомпаниях постоянно ведется поиск редких и необычных Ad-форм. Именно стремление избежать ситуации, когда вектор будет уничтожен иммунной системой прежде, чем успеет подействовать, объясняет, почему Johnson & Johnson (Janssen) и НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи используют экзотический Ad26, а Оксфордский университет и компания AstraZeneca сделали свою вакцину на основе аденовируса от шимпанзе. От обычного вируса вирусный вектор отличается не только вставкой дополнительного фрагмента генетического материала (в данном случае гена S-белка), но и отсутствием нескольких ключевых участков генома, необходимых для размножения вируса и сборки вирусных частиц. Это сделано для повышения безопасности векторной технологии, поэтому заболеть аденовирусным вектором невозможно.
Хотя в основе данных технологий лежит довольно сложная молекулярно-биологическая наука, эти два типа вакцин производить гораздо проще, чем любой из классических вариантов на основе целых вирусных частиц. Насколько быстро и эффективно вирус размножается в человеческом теле, настолько же долго и муторно приходится подбирать условия, чтобы заставить его воспроизводить себя в промышленных биореакторах. В то же время размножение аденовирусного вектора или получение множеств копий мРНК – известная, недорогая, хорошо отработанная технология. Это первое достоинство данных методов. Второе заключается в том, что такую искусственно сконструированную вакцину достаточно легко модифицировать в случае появления новых мутантов вируса, против которых старая вакцина может оказаться неэффективной. Таким образом, не было бы счастья, да несчастье помогло: благодаря рывку, предпринятому для борьбы с коронавирусной инфекцией, создано новое мощное оружие против инфекций, которое, я уверена, поможет справиться со многими болезнями, причем не только инфекционными.
Другим научным успехом, обусловленным эпидемией ковида, стало развитие методов оценки иммунного ответа после болезни и вакцинирования. По старинке его мерили, определяя долю G и М иммуноглобулинов – способ простой, но не очень точный. В связи с особенностями протекания коронавирусной инфекции, о которых мы говорили выше, стало очевидно, что этого недостаточно, и для антиковидных вакцин на стадии клинических испытаний стал оцениваться уже не только гуморальный (антительный), но и Т-клеточный ответ.
Во время эпидемии ковида многие ученые, ведущие личные блоги, были вынуждены стать популяризаторами, отвечая на вопросы друзей и знакомых, какие бывают вакцины и чем они различаются. Сделано много попыток – удачных и не очень, но лучший текст для непосвященных, на мой взгляд, написал научный редактор Политехнического музея Дмитрий Мамонтов. Так что, если вам когда-нибудь понадобится на пальцах, не вдаваясь в молекулярные тонкости, объяснить кому-нибудь, как работают вакцины, от души рекомендую этот текст (приводится с разрешения автора).
Наш организм – это государство. Прямо скажем, довольно тоталитарное, параноидальное и с изрядной долей шпиономании. И очень мощной, но неповоротливой и не всегда компетентной контрразведкой и госбезопасностью. Подождите, да это же…
Пограничник в аэропорту открывает паспорт. «Ваше имя?» – «Бонд. Джеймс Бонд». Удар въездного штампа, и мирный турист пересекает государственную границу.
Это – вирус.
В гостинице, заперев дверь, Бонд достает из потайного отделения чемодана паспорт на простое русское имя. Например, TNMOФEN RKOBЛEBNh CEDbIX. Под видом командировочного он проникает на секретную биофабрику и, используя себя как образец, запускает программу клонирования. Клоны Бонда – прямо в смокинге, с заряженной береттой и запасными магазинами – бродят по стране, сея смерть и разрушения.
Это – вирусное заболевание.
В штаб-квартире Смерша объявляется боевая тревога. Всех агентов, которых удается мобилизовать, отправляют на охоту за распоясавшимися Бондами – с приказом «Опознать и уничтожить».
Это – иммунная система.
Сделать это не так просто. Бонд – мастер маскировки и имеет большой набор поддельных документов. Агенты Смерша за годы мирной жизни расслабились, давно не проверяли зрение и потеряли форму. Поэтому поначалу эффективность их работы весьма невысока: они не узнают шпионов и промахиваются при стрельбе. Но постепенно профессиональные навыки возвращаются, опознавание становится быстрее, а большинство выстрелов попадает в цель. К моменту, когда всех Бондов уничтожают, Смерш вновь становится высокоэффективной организацией, многочисленные агенты которой опознают шпионов с первого взгляда даже по косвенным признакам и стреляют без промедления