Все это может навести на мысль, что у злокачественной опухоли есть что-то вроде интеллекта, использующего хитроумную тактику и стратегию уклонения от иммунного ответа. На самом деле эта сложная система самозащиты сформировалась в результате естественного отбора. Эволюция раковой опухоли идет в несколько этапов.
Микроопухоли образуются в нашем организме постоянно. При делении миллионов клеток ошибок (мутаций) не избежать, а где мутации, там и злокачественное перерождение. Абсолютное большинство этих поврежденных клеток не успевает причинить организму вреда, так как иммунная система распознаёт их и уничтожает (так называемая стадия уничтожения). Однако изредка в результате случайного сочетания нескольких мутаций появляются клетки, способные не только ускоренно делиться, но и синтезировать молекулы, угнетающие местный иммунный ответ, например уже знакомый нам белок TGFB, который не зря называют фактором роста опухолей (tumor growth factor). В результате у опухоли появляется шанс на выживание, ведь иммунная система уничтожает ее заметно менее эффективно, и, если злокачественные клетки делятся достаточно быстро, они успевают восстановить численность. Этот «диалог» между опухолью и организмом называется стадией равновесия: иммунная система не в состоянии полностью уничтожить опухоль, однако пока еще эффективно сдерживает ее рост и препятствует распространению по организму. В таком балансе опухоль и иммунная система могут сосуществовать годами, а возможно, и десятилетиями.
Однако внутри видимой стабильности подобной ситуации уже зреют семена будущей драмы. Уничтожая наиболее слабые с точки зрения иммунной защиты опухолевые клетки, организм действует как фактор естественного отбора. Ведь, как известно, выживает сильнейший, и с каждым поколением клетки все более успешно противостоят иммунной системе. В какой-то момент скорость деления клеток становится больше скорости их уничтожения. Опухоль начинает быстро расти и распространяться по организму – именно на этой стадии «побега» (escape) из-под иммунного контроля рак диагностируется как заболевание. Две предыдущие стадии – уничтожения и равновесия – проходят скрытно, их можно наблюдать только в специальных, лабораторных, условиях.
Так что же, неужели ситуация безнадежна? К счастью, нет. Как было показано в многочисленных экспериментах, перепрограммирование иммунных клеток опухолью обратимо и может быть преодолено. Именно на этом построено большинство подходов к иммунотерапии рака, о которой мы поговорим в следующей главе.
Глава 33ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА – НЕАБСОЛЮТНОЕ ОРУЖИЕ
Все, что может быть использовано как оружие, будет использовано как оружие.
Последние полвека ученые и медики целенаправленно пытаются натравить на злокачественные опухоли естественные защитные силы нашего организма. Было перепробовано великое множество разных подходов – от использования отдельных цитокинов до разработки сложных многоступенчатых клеточных технологий. Далеко не все перспективные идеи исследователи смогли довести до практического применения. Многие методы, отлично работавшие «в пробирке» или на мышах, так и не удалось адаптировать для людей. Однако несколько видов иммунотерапии прошли все стадии клинических испытаний и сейчас с успехом применяются для лечения разных форм онкологических заболеваний. Подходы, о которых мы будем говорить в этой главе, объединяют два крайних полюса онкоиммунологической науки: от практики к теории и от теории к практике.
Примером первого подхода может служить использование противотуберкулезной вакцины BCG для лечения некоторых разновидностей рака мочевого пузыря. Оказалось, что если в полость прооперированного мочевого пузыря в течение нескольких дней после операции вводить раствор вакцины, сделанной на основе ослабленной туберкулезной палочки, то вероятность рецидива злокачественной опухоли уменьшается в несколько раз. Замечательно, что, как и с бактериальными вакцинами Коли, этот эффект до сих пор до конца не объяснен. Очевидно, однако, что речь идет о неспецифической активации местного иммунитета, причем в первую очередь врожденного. Примером второго подхода является терапия на основе ингибиторов контрольных точек иммунитета, для разработки которой исследователям пришлось разобраться в тонких механизмах регуляции активности Т-лимфоцитов.
На примере работы Т-клеточных рецепторов мы увидели, что в активации иммунного ответа важную роль играют прямые клеточные взаимодействия, когда и лиганд (антиген в составе комплекса MHC), и рецептор (TCR) являются мембранными белками. Оказалось, что такие взаимодействия важны не только для активации лимфоцитов, но и для настройки их активности.
За деликатное управление процессами активации и ингибирования иммунного ответа Т-клеток помимо цитокинов отвечают пары лигандов-рецепторов, названные контрольными точками иммунитета, или immune checkpoints. Это еще один пример «удачной» биологической терминологии вроде упоминавшихся выше клеток Лангерганса, не имеющих ни малейшего отношения к островкам Лангерганса. Дело в том, что словом «checkpoints» в молекулярной биологии уже давно описывают определенные процессы, происходящие в клетке во время деления. Требуется изрядное напряжение умственных способностей, чтобы разобраться, что cell cycle checkpoints и immune checkpoints не имеют между собой ничего общего. К тому же по-русски оборот «контрольная точка» выглядит громоздко, ненаучно и вызывает ассоциации с контрольным выстрелом наемного убийцы. Всякий раз, когда в научно-популярном тексте мне приходится писать «ингибитор контрольных точек иммунитета, блокирующих иммунный ответ», ценитель богатства и изящества русского языка во мне корчится от боли. Впрочем, мы давно уже убедились, что иммунология – наука не для слабонервных, так что контрольной точкой больше, контрольной точкой меньше…
Immune checkpoints, как и цитокины, бывают двух типов – активирующие и угнетающие активность иммунных клеток, и конечный результат будет зависеть от баланса этих двух сигналов. В норме ингибирующие контрольные точки позволяют удерживать активность лимфоцитов в пределах разумного, а также регулируют своевременное затухание иммунного ответа. Происходит это следующим образом. На поверхности наивных Т-клеток присутствует много активирующих рецепторов контрольных точек и мало ингибирующих, однако активация TCR запускает не только иммунный ответ, но и производство ингибирующих checkpoints. Их уровень постепенно нарастает, и в результате через 7–10 дней острый Т-клеточный ответ начинает затухать.
Этот способ регуляции называется… называется… Правильно – отрицательная обратная связь!
В норме checkpoints контролируют баланс между эффективностью и безопасностью иммунной системы – мыши, у которых гены ингибирующих точек искусственно выключали, страдали от сильнейших аутоиммунных расстройств. Однако опухоли используют эту систему для подавления местного иммунитета.
Классическим примером такого молекулярного «злоупотребления» является синтез лигандов к рецептору PD1 на поверхности клеток многих злокачественных опухолей. PD1 – один из наиболее хорошо изученных ингибирующих checkpoints. Взаимодействие этого рецептора, находящегося на поверхности Т-клеток, с его лигандами приводит к резкому снижению активности Т-лимфоцитов. Такие ослабленные лимфоциты не способны эффективно уничтожать раковые клетки. Если опухоль синтезирует много лигандов к PD1, то она становится фактически неуязвима для Т-киллеров.
Но что, если попробовать помешать этому взаимодействию? Как мы уже знаем, к белкам, присутствующим на поверхности клеток, достаточно легко можно получить моноклональные антитела и таким образом заблокировать их взаимодействия. Эксперименты показали, что, если заблокировать PD1 или его лиганды, активность Т-клеток в опухоли восстанавливается и они начинают эффективно уничтожать раковые клетки.
Другой контрольной точкой, выбранной для разработки иммунотерапии нового типа, стал белок CTLA4. В норме он играет важную роль в регуляции (ограничении) первичной активации (прайминга) лимфоцитов и сдерживании аутоиммунных реакций, а в опухолях снижает антираковый иммунный ответ.
От фундаментального открытия к практическому использованию путь неблизкий, но уже в 2000-х годах первые препараты для лечения меланомы на основе ингибиторов контрольных точек иммунного ответа были одобрены для использования. Сейчас исследуются возможности применения этих лекарств для лечения других разновидностей рака. В 2018 году иммунологи Джеймс Эллисон (исследовавший CTLA4) и Тасуку Хондзё (изучавший PD1) получили Нобелевскую премию за открытие контрольных точек иммунитета.
Когда исследования в области иммунотерапии рака только начинались, ученые и медики надеялись, что вот еще немного – и рак будет полностью побежден. Что иммунотерапия окажется той панацеей, которая спасет людей если не ото всех, то по крайней мере от большинства разновидностей злокачественных опухолей. К сожалению, эти надежды не оправдались (и все-таки хорошо, что они были и несколько десятилетий двигали науку вперед!).
Вскоре стало понятно, что разные типы опухолей способны с разной эффективностью привлекать иммунные клетки и вызывать иммунный ответ. «Горячие» опухоли, в которых много лейкоцитов, как правило, дают лучший ответ на иммунотерапию, чем «холодные», где иммунных клеток мало. Как ни натравливай Т-киллеры на уничтожение опухолевых клеток, если их недостаточно, толку не будет. Как говорят полководцы, Бог всегда на стороне больших батальонов.
Причины такой различной иммуногенности злокачественных опухолей пока не до конца понятны. Известно, что те из них, где много мутаций и геномных перестроек, в среднем привлекают больше иммунных клеток и вызывают более сильный иммунный ответ, чем опухоли с малым количеством мутаций. И это логично, ведь первые производят больше антигенов, которые может распознать иммунная система. Однако среди опухолей с примерно одинаковым уровнем генетических перестроек можно наблюдать большой разброс в степени инфильтрации иммунными клетками. Это говорит нам о том, что все не так однозначно.