Успехи иммунотерапии во многом зависят от того, сможем ли мы сделать «холодные» раковые опухоли «горячими», а значит, более видимыми для иммунной системы. В этом смысле перспективным считается сочетание иммуно- и химиотерапии. В «классической» химиотерапии используются вещества, вредящие активно делящимся клеткам. Это приводит к тому, что опухолевые клетки начинают гибнуть. Независимо от того, насколько «холодной» или «горячей» была опухоль изначально, эта массовая гибель привлекает в нее множество иммунных клеток (в первую очередь макрофагов, но не только) и таким образом «разогревает» ее в иммунологическом смысле.
Было высказано предположение – и оно себя оправдало, – что такие «разогретые» опухоли могут оказаться более чувствительными к иммунотерапии. Поэтому сейчас для многих видов рака, которые ранее считались мало восприимчивыми к иммунотерапии, разрабатываются смешанные стратегии лечения. Увы, пока что иммунотерапия не стала «волшебной таблеткой», позволившей решить все проблемы в онкологии разом. Но использование описанных выше методов уже спасло множество жизней, так что история иммунотерапии – это определенно история успеха.
К сожалению, как любая терапия на основе антител, терапия на основе ингибиторов контрольных точек иммунитета пока еще остается очень дорогой, но нет сомнений в том, что постепенно она станет доступной более широкому кругу пациентов. Хочется верить, что со временем появится возможность использовать иммунотерапию не только для лечения, но и для профилактики онкологических заболеваний и мы станем убирать микроопухоли на стадии иммунологического равновесия – прежде, чем они смогут навредить организму.
Третьим многообещающим направлением борьбы с онкологическими заболеваниями, использующим иммунологические наработки, является вакцинация против онкогенных вирусов. Наиболее хорошо изучены в этом смысле папилломавирусы, провоцирующие образование самых разных злокачественных опухолей, но особенно часто рак шейки матки у женщин. Эти вирусы передаются половым путем, многие люди являются их носителями, хотя далеко не у всех, к счастью, развиваются злокачественные опухоли.
Еще в начале 2000-х несколько фармацевтических компаний разработали вакцины против наиболее агрессивных разновидностей папилломавирусов. Сначала этими вакцинами прививали лишь подростков 12–17 лет, поскольку были основания полагать, что вакцинация окажется более эффективной, если проводить ее до начала половой жизни. Однако в 2018 году FDA в США одобрило применение этих вакцин и для лиц старшего возраста, так как было показано, что даже в группе женщин 27–45 лет введение вакцины обеспечило 88 %-ную защиту от генитальных кондилом, предраковых эпителиальных дисплазий и рака шейки матки, вульвы и влагалища. (У девушек, привившихся до начала половой жизни, уровень защиты составлял 97–100 %.)
Мужчины меньше подвержены опухолям, связанным с папилломавирусом (хотя он увеличивает риск рака полового члена), но и им рекомендуется прививаться, чтобы не заражать своих партнерш. Есть надежда, что в ближайшие десятилетия эту разновидность раков удастся полностью обуздать. Во многих странах прививка против вирусов папилломы человека включена в государственный календарь прививок. В России ее можно сделать за свой счет, и, право же, это одна из лучших возможных инвестиций в собственное здоровье и здоровье своих детей.
Глава 34УДИВИТЕЛЬНЫЕ ХИМЕРЫ
Еще один перспективный метод иммунотерапии рака – на основе химерных рецепторов антигена (chimeric antigen receptor, CAR) – настолько сложен и высокотехнологичен, что заслуживает отдельной главы. В первой части книги мы познакомились с двумя формами антигенраспознающих рецепторов. Одни из них, В-клеточные рецепторы, синтезируются в двух вариантах – как мембранносвязанные рецепторы и как водорастворимые антитела. Другие – Т-клеточные рецепторы, активирующие два типа Т-клеток: Т-киллеры, способные прямо убивать зараженные и раковые клетки, и Т-хелперы, синтезирующие необходимые цитокины.
Гибридомная технология позволяет легко выращивать В-клетки и отбирать нужные антитела. Однако прямая антительная терапия рака – выработать антитела к какому-нибудь белку на поверхности раковых клеток – имеет свои ограничения. Опухоли типа НЕR2-позитивного рака молочной железы являются скорее исключением, чем правилом. Далеко не все опухоли имеют столь явные маркеры, и даже в тех случаях, когда подходящий белок-мишень вроде бы есть, не все они оказываются одинаково чувствительны к такому лечению.
Это относится прежде всего к так называемым ракам крови (лимфомам, лейкозам и другим), при которых злокачественному перерождению подвергаются клетки, циркулирующие поодиночке. Видимо, антительный сигнал от одной-единственной клетки оказывался недостаточно сильным, чтобы как следует «расшевелить» окружающие клетки врожденного иммунитета. Здесь могли бы помочь клетки-киллеры, однако задача получения Т-клеток с достаточно сильной реакцией на опухолевые антигены очень непростая. Подавляющее большинство таких клеток погибает еще на стадии созревания, ведь многие раковые антигены – это обычные для организма белки, которые просто производятся в избыточном количестве, как уже упоминавшийся HER2. Одним словом, рак крови не слишком хорошо поддается терапии антителами.
Вот если бы в нашем распоряжении была молекула, объединяющая в себе способность антител связывать любой интересующий нас антиген и способность рецептора TCR активировать Т-клеточный ответ… «А почему бы, собственно, и нет?» – задумался однажды израильский иммунолог Зелиг Эшхар. В 1980-е методы молекулярной биологии еще не достигли той точности и изощренности, которую мы имеем сейчас, однако задача получения «химеры» – белка, в котором объединялись бы фрагменты нескольких белков, – уже была по плечу ученым. Для этого требовалось взять два гена, «отрезать» лишнее, «сшить» нужные фрагменты и поместить получившийся искусственный ген назад в клетку.
Это описание может создать впечатление обманчивой простоты, хотя на самом деле задача очень сложна. Эшхару пришлось потратить несколько лет, прежде чем в 1985 году он смог получить работающий химерный рецептор. Разумеется, эта первая «химера» хромала на обе ноги и не годилась для клинического использования. Но начало было положено! Дальнейшее развитие метода становилось делом техники.
Техника, однако, не поспевала за творческой мыслью ученых – лишь в 2000-х годах в руках у исследователей оказались подходящие инструменты. Речь идет прежде всего о методах доставки отредактированных генов в Т-клетку. Попутно ученые усложняли конструкцию рецептора-«химеры», чтобы сделать его более эффективным. Если первое поколение CAR-T (сhimeric аntigen receptor – так назвали новую технологию) содержало рецептор, состоявший из двух функциональных доменов, то последние поколения приобрели способность не только активировать Т-киллеры, но и усиливать производство вспомогательных цитокинов. Таким образом, модифицированные клетки имели свойства одновременно Т-киллеров и Т-хелперов, что должно было повысить их эффективность.
Клиническое испытание нового метода состоялось лишь в 2010 году – 25 лет спустя после первой публикации! Первым пациентом стала Эмили Уайтхед, шестилетняя девочка с острым лимфобластным лейкозом. Лечение проводил доктор Карл Джун из Пенсильванского университета, потративший несколько лет на доведение экспериментальной технологии до того уровня, чтобы ее разрешили проверить на людях.
Подавляющее большинство детей с острым лимфобластным лейкозом хорошо отвечают на традиционную химиотерапию, но Эмили оказалась среди тех несчастливых 15 %, которым она помочь не могла. Девочка выдержала год химиотерапии, но лечение лишь ненадолго приостановило развитие болезни. Лейкоз зашел так далеко, что даже пересадка костного мозга уже не могла спасти ребенка. Родителям предложили поместить смертельно больную девочку в хоспис. Новое средство было ее последним шансом.
Чтобы приготовить модифицированные Т-клетки для Эмили, в лаборатории Джуна из ВИЧ (о котором мы подробнее поговорим дальше) вынули всю его опасную «начинку», а вместо нее в вирусные частицы поместили генетические инструкции по синтезу CAR. Затем этими искусственными вирусами заразили T-лимфоциты девочки, выделенные из образца ее крови. Генетические инструкции, доставленные с помощью вирусных частиц, превратили T-киллера в программируемого клеточного убийцу. В случае Эмили эти Т-клетки были ориентированы на распознавание белка CD19 – маркера злокачественных B-лимфоцитов.
Метод сработал! После нескольких курсов терапии болезнь отступила, и в сентябре 2012 года Эмили Уайтхед вернулась в школу, а также стала настоящей звездой. О ее исцелении рассказали ведущие мировые СМИ, ведь в этой истории были все компоненты настоящего бестселлера: милая девочка, смертельный враг, спасение в последний момент…
Сейчас CAR-T-клеточная терапия одобрена в качестве стандарта лечения пациентов с некоторыми формами агрессивной рефрактерной неходжкинской лимфомы и с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом. Основной мишенью при этой терапии являются злокачественные В-клетки, так как они несут на своей поверхности специфические молекулы (CD19, CD20 и CD22), которые не характерны для других типов клеток. На стадии клинических исследований находятся CAR-T-клеточные терапии для других форм онкогематологических заболеваний, например В-крупноклеточной лимфомы, хронического лимфолейкоза, малой лимфоцитарной лимфомы. К сожалению, это метод, требующий штучной ручной работы, продолжает оставаться очень дорогим. Стоимость курса лечения CAR-T-клетками составляет около 500 тысяч долларов, и едва ли она заметно снизится в ближайшее время. Кроме того, для опухолей, развившихся не из клеток кроветворной системы, эту терапию пока адаптировать не удалось.
Признаюсь, у меня есть личный интерес к этой технологии. В 2018 году, когда Элиссон и Хондзё получили Нобелевскую премию за иммунотерапию рака, мы с братом поспорили, получат ли престижную премию изобретатели CAR-T-технологии в ближайшие 10 лет. Брат настроен оптимистично, я же, зная, как любит Нобелевский комитет «потянуть», очень сомневаюсь, что методу воздадут должное в этом десятилетии. Посмотрим, кому достанется бутылка хорошего кальвадоса. Впрочем, это тот случай, когда я определенно предпочитаю проиграть, потому что CAR – не просто эффективная медицинская технология, но по-настоящему красивая, ювелирная молекулярная биология, которая, безусловно, заслуживает самого высокого признания!