Глава 35ИММУНОДЕФИЦИТ. СПИД
На примере цитокинового шторма мы убедились, что гиперактивность иммунитета разрушительна для организма, но другая крайность – ослабленный иммунный ответ, иммунодефицит – ничуть не лучше. Только представьте себе город, в котором царит беззаконие. Как Готэм в историях о Бэтмене, только хуже, гораздо хуже… Долго ли сможет он поддерживать хоть сколько-нибудь сложную инфраструктуру: дороги, электричество, канализацию, транспорт? Нет. Очень скоро в нем воцарятся хаос и разрушение. То же самое происходит в человеческом теле, когда иммунная система не справляется со своими задачами.
Существует множество форм иммунодефицита, связанных с дефектами генов, важных для функционирования иммунной системы, но до 1980-х годов об этих редких заболеваниях знали только специалисты. Любой выраженный иммунодефицит резко снижает шансы организма дожить до репродуктивного возраста, так что в ходе естественного отбора дефектные гены безжалостно изымались из популяции (вместе со своими носителями, увы), а случайные мутации в иммунных генах хотя и неизбежны, но редки. Например, такая форма генетически обусловленного иммунодефицита, как болезнь Брутона, или X-сцепленная агаммаглобулинемия, при которой не созревают В-лимфоциты, встречается у мальчиков с частотой всего лишь 1:250 000.
Огден Карр Брутон, открывший этот синдром, был врачом-педиатром. Один из его маленьких пациентов, восьмилетний Йозеф, постоянно болел воспалением легких. Детальный анализ крови позволил выявить причину этого – острый дефицит антител. В 1952 году врач опубликовал результаты исследования в специализированном медицинском журнале. Так появилось первое научное описание врожденного иммунодефицита. Через несколько десятков лет удалось установить его генетическую причину – ею оказалась поломка в Х-хромосоме.
Что же до легких иммунодефицитов, то их часто трудно даже назвать заболеваниями в полном смысле слова. Так, например, дефицит IgA встречается с частотой 1:600. Однако это «болезнь» из серии «здоровых нет, есть недообследованные». Большинство людей (85–90 %) с подобной особенностью не имеют никаких симптомов, остальные чуть более подвержены простудам и некоторым аутоиммунным заболеваниям, чем те, у кого IgA синтезируется в нормальных количествах, – и это все. Видимо, другие клетки и активные молекулы иммунной системы успешно компенсируют недостаток IgA.
Словом, долгие годы тема иммунодефицитов находилась на периферии биомедицинских исследований и изучалась главным образом в контексте применения иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов или как побочный эффект антираковой химиотерапии. Ситуация изменилась в 1981 году, когда Центр по контролю и профилактике заболеваний США опубликовал доклад с описанием пяти случаев пневмоцистной пневмонии (заболевания, вызываемого грибком Pneumocystis jirovecii, для человека с нормальной иммунной системой неопасным) и 26 случаев саркомы Капоши у ранее здоровых гомосексуалов из Лос-Анджелеса и Нью-Йорка и связал их с хроническим системным угнетением иммунного ответа у пациентов. Первоначально болезнь была описана как «гей-связанный иммунодефицит» (Gay-related immune deficiency; GRID). Однако в течение последующих нескольких месяцев выяснилось, что аналогичные состояния, характеризующиеся резким ослаблением иммунитета, встречаются также у инъекционных наркоманов и некоторых пациентов, перенесших переливание крови (независимо от их сексуальной ориентации). Термин GRID был признан вводящим в заблуждение, и в обращение вошла аббревиатура AIDS (acquired immunodeficiency syndrome – синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД). В 1983 году из культуры клеток больного человека удалось выделить вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и установить, что он является причиной СПИДа.
До появления COVID-19 ВИЧ, безусловно, лидировал по числу научных публикаций, и на сегодняшний день он является, пожалуй, самой хорошо изученной вирусной инфекцией. Анализ механизмов развития этого заболевания и разработка методов его лечения и профилактики были основными вызовами молекулярной биологии конца XX века. Они до сих пор сохраняют свою актуальность, хотя в 2019–2021 годах пришелец из Уханя всерьез скорректировал научные приоритеты. С точки зрения фундаментальной иммунологии СПИД интересен тем, что позволил лучше понять значение Т-хелперов для полноценного развития иммунного ответа, которое долгое время оставалось недооцененным.
Жизненный цикл вируса иммунодефицита начинается по уже знакомой нам схеме проникновения в клетку, только «якорем» для вирусной частицы оказывается белок CD4. Это рецептор присутствует на поверхности многих клеток организма, но больше всего его на Т-хелперах (другое название – СD4+ T-лимфоциты), поэтому именно их инфекция поражает в первую очередь. При связывании с CD4 белок вирусной оболочки gp120 изменяет свою форму и дополнительно связывается еще с рецепторами СХСR4 и ССR5. После этого мембрана клетки и оболочка вируса сливаются, и наследственный материал вируса попадает в цитоплазму клетки.
Как и SARS-CoV-2, ВИЧ является РНК-содержащим вирусом, но в их жизненных циклах имеется важное различие. Коронавирусы синтезируют белки для новых вирусных частиц напрямую с материнской вирусной РНК, а жизненный цикл ВИЧ включает в себя стадию ДНК. Такие вирусы получили название ретровирусов. Их неприятная особенность – способность встраиваться в ДНК зараженных клеток и таким образом прятаться от иммунного ответа.
После проникновения содержимого ВИЧ в клетку происходит процесс обратной транскрипции – перенос информации с вирусной РНК на ДНК посредством вирусного белка обратной транскриптазы. Обратная она потому, что обычно в клетке все наоборот: информация переносится с ДНК на РНК (а с РНК в последовательность аминокислот белков). РНК по сравнению с ДНК очень нестабильна, она мутирует в десятки тысяч раз быстрее. Это одна из причин, почему иммунная система не может справиться с ВИЧ: он слишком быстро изменяется.
После обратной транскрипции геном вируса встраивается в геном человека другим вирусным белком – интегразой. Здесь он может затаиться на несколько лет, никак себя не проявляя. Вирус начинает размножаться в активированных (делящихся) T-лимфоцитах, хотя в незначительной степени этот процесс происходит и в неделящихся клетках. Вот почему ВИЧ в настоящее время практически неизлечим: лекарства эффективно сдерживают размножение вируса, но в организме пациента навсегда остаются его дремлющие копии, невидимые для иммунной системы, но способные пробудиться в любой момент.
«Будильником» для вируса СПИДа служит активация клетки: регуляторный участок, запускающий копирование вируса, содержит последовательность, похожую на последовательность для связывания NF-κB – одного из основных транскрипционных факторов, активирующих иммунный ответ. С учетом того, что ВИЧ заражает в основном Т-хелперы, мы получаем интересную картину: пока клетка не активирована, вирус спит; как только клетка начинает выполнять свою функцию (иммунитет) – вирус просыпается и убивает ее. Можно также добавить, что при ВИЧ-инфекции активируются в первую очередь те клоны Т-клеток, которые специфичны для ВИЧ-белков, то есть сначала инфекция убивает именно те Т-клетки, которые способны ее распознать, а уже потом все остальные. После того как копия вируса в геноме клетки активируется, на ее поверхности появляются белки gp41 и gp120, а в цитоплазме – остальные вирусные белки и вирусная РНК. И через некоторое время от зараженной клетки начинают отпочковываться все новые и новые копии ВИЧ.
Каким же именно образом ВИЧ уничтожает иммунную систему? В основном все сводится к включению у Т-клеток запрограммированной гибели, или апоптоза (того самого, что управляет жизнью и смертью Т-клеточных клонов во время их развития). Если же они не погибают сами, то их, как любые зараженные вирусами клетки, уничтожают Т-киллеры. Часть вирусных белков gp120 и Tat выбрасывается зараженной клеткой в кровоток, и это оказывает токсическое действие на организм.
Свободный белок gp120 налипает на все клетки СD4+ (в том числе и здоровые), что вызывает определенные последствия.
Белок СD4 важен для взаимодействия Т-хелпера с фагоцитом, при слипании же СD4 с gp120 T-хелпер перестает выполнять эту функцию.
Белок gp120 является чужеродным, поэтому на него образуются антитела; после оседания gp120 на здоровые клетки они маркируются антителами и уничтожаются иммунной системой.
После обильного связывания Т-хелпером gp120 клетка умирает сама. Дело в том, что CD4 – это корецептор ТCR, главного рецептора Т-клеточного ответа. В норме эти рецепторы активируются вместе. Если же активируется лишь один из них, это является сигналом, что что-то пошло не так, и клетка от греха подальше устраняется путем апоптоза.
Помимо Т-хелперов, СD4 присутствует на поверхности множества других клеток: предшественников Т-киллеров/Т-хелперов, дендритных клеток, макрофагов/моноцитов, эозинофилов, нейронов (!), мегакариоцитов, клетках поперечно-полосатых мышц, астроцитов, олигодендроцитов (последние два типа клеток питают нейроны). Все они заражаются ВИЧ, но высокотоксичен он лишь для Т-хелперов. Это и определяет основное клиническое проявление СПИДа – значительное уменьшение количества Т-хелперов в крови. Однако для других клеток заражение тоже не проходит бесследно: у больных СПИДом часто снижена свертываемость крови, имеются неврологические и психиатрические отклонения, наблюдается общая слабость.
ВИЧ-инфекция характеризуется многолетним течением с постоянным прогрессирующим снижением иммунитета, что в итоге приводит к развитию различных сопутствующих инфекционных заболеваний, злокачественных опухолей. В клиническом течении ВИЧ-инфекции врачи выделяют следующие периоды:
■ инкубационный;
■ ранних клинических проявлений (острый);
■ латентный (скрытый);
■ развития вторичных заболеваний;
■ терминальный, также называемый СПИДом.
Обратите внимание: инфицированный человек