исутствии в нашем организме. Но иногда что-то ломается, и в нем начинается настоящая гражданская война: брат на брата, свои против своих…
Аутоиммунные заболевания можно разделить на две группы: органоспецифические и системные. При органоспецифических болезнях поражаются отдельные органы или ткани. Например, при ревматоидном артрите – суставы, а при сахарном диабете первого типа – островки Лангерганса в поджелудочной железе. Системные аутоиммунные заболевания характеризуются поражением многих органов и тканей. К таким болезням относится, например, системная красная волчанка, которую так любил доктор Хаус.
Важную роль в развитии целого ряда аутоиммунных заболеваний играет головной мозг. Нет, не в том смысле, что «все болезни от нервов» и «настройтесь на позитив». Дело в том, что эта самая важная и одновременно самая чувствительная часть человеческого тела имеет несколько дополнительных систем защиты от физических, химических и биологических повреждений. Одна из них – гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это своего рода фильтр между кровеносной системой и центральной нервной системой, который есть у всех позвоночных. В крови могут оказаться токсины, вирусы, бактерии, да все что угодно… Не велика беда, если они немного повредят внутренние органы, ведь у большинства из них имеется хороший запас прочности. Однако если поврежденным окажется главный управляющий орган – мозг, то организму точно несдобровать. И речь здесь идет о самых базовых функциях: способности двигаться, есть, пить, дышать в конце концов…
Кстати, первое доказательство существования ГЭБ было получено в 1885 году уже знакомым нам Паулем Эрлихом, который обнаружил, что введенный в кровеносное русло крысы краситель распространился по всем органам и тканям, кроме мозга. И действительно, из крови в мозг могут поступать лишь некоторые жизненно необходимые вещества, например глюкоза, все остальные через барьер не проходят. Однако у такой качественной защиты есть побочный эффект: наличие ГЭБ затрудняет лечение многих заболеваний центральной нервной системы, так как он не пропускает целый ряд лекарственных препаратов. Именно поэтому, в частности, большинство злокачественных опухолей головного мозга практически не поддаются химиотерапии.
В контексте интересующей нас темы важно, что ГЭБ в норме также не пропускает в мозг циркулирующие в крови лимфоциты. В результате некоторые белки, характерные именно для мозговой ткани, оказываются «мало знакомы» иммунной системе организма. Если же вдруг происходит сбой, работа ГЭБ на какое-то время нарушается и иммунные клетки получают доступ к нервной ткани, может произойти их активация или, как еще говорят, иммунизация белками мозга – так, как если бы они были чужеродными. Конечно, это будет не полноценная иммунная реакция отторжения, какие бывают, например, при трансплантации. Но и частичная активация ложно ориентированной иммунной системы способна доставить организму множество неприятностей. Именно по этой схеме развиваются такие аутоиммунные заболевания, как рассеянный склероз и диабет первого типа.
Ну, со склерозом понятно, в данном случае объектом атаки служит сама нервная ткань, а точнее, миелиновые оболочки нервных клеток. Но какая связь может существовать между нарушением ГЭБ в мозге и уровнем сахара в крови? Попробуем разобраться.
Дело в том, что и на поверхности нейронов, и на поверхности бета-клеток, производящих инсулин, в большом количестве присутствует белок N-CAM. Он необходим для роста и взаимодействия нейронов, а также клеток поджелудочной железы: разные задачи для одного белка – обычное дело в организме. И вот иммунизированные в мозге иммунные клетки начинают атаковать бета-клетки и, к сожалению, как правило, уничтожают их подчистую.
В этой главе более чем в какой-либо другой каждая фраза должна начинаться с осторожных оговорок: кажется, возможно, не исключено. Нет ни малейших сомнений в том, что причиной развития каждого случая аутоиммунного заболевания становится множество факторов наследственности и внешней среды, и все модели и описания, которыми мы на данный момент располагаем, заведомо неполны и порождают новые вопросы. Например, почему при видимом сходстве путей активации аутоиммунного ответа при диабете и рассеянном склерозе в первом случае не поражается нервная ткань? Совершенно непонятно. Почему одни органы более подвержены аутоиммунным атакам, чем другие? Мы только начали распутывать этот клубок клеточных и молекулярных противоречий, и самые запутанные узлы еще ожидают исследователей, способных поставить правильные вопросы.
Если в рассеянном склерозе и диабете первого типа виноваты главным образом Т-клетки, то в развитии таких заболеваний, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, основная роль, по-видимому, принадлежит аутоантителам, которые производятся В-клетками. Эти антитела уже много лет используются в качестве биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Однако их нельзя считать лишь немыми свидетелями заболевания, поскольку они вносят вклад в его развитие и даже называются артритогенными. Как все происходит, пока не совсем ясно, но установлена корреляция темпов развития болезни с уровнем таких антител в крови. Антитела (как правило, класса IgM) к собственным иммуноглобулинам класса IgG называют ревматоидным фактором (РФ).
Если аутоиммунные заболевания (за исключением диабета) встречаются все-таки достаточно редко и известны большинству людей главным образом понаслышке, то об аллергиях этого не скажешь. Многим знакома аллергия на собачью или кошачью шерсть, на косметику, а с началом весеннего цветения сотни тысяч людей не мыслят свою жизнь без регулярного приема противоаллергических препаратов.
Причиной всех этих напастей является вещество гистамин, большинство же противоаллергенных препаратов относятся к группе антигистаминных и блокируют сигнал этой молекулы. Гистамин – молекула маленькая (это даже не белок, а модифицированная аминокислота гистидин), но очень активная. Рецепторы к гистамину есть на поверхности самых разных клеток и тканей, поэтому он может запускать сложные системные реакции воспаления: вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение артериального давления; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок; отек окружающих тканей и сгущение крови. Гистамин стимулирует надпочечники, что ведет к выделению адреналина, сужению артериол и учащению сердечных сокращений. Также он становится причиной усиления секреции желудочного сока.
Локально в малых дозах гистамин – полезный регулятор воспаления, а значит, и иммунного ответа. Так, повышение проницаемости стенок капилляров облегчает миграцию лейкоцитов к месту повреждения, а в месте отека избыток жидкости позволяет разбавить токсины, выделяемые разрушающимися тканями и инфекционными агентами. Проблемы у организма начинаются, когда гистамин выделяется не вовремя и в избытке. Тогда вместо нормальной воспалительной реакции развивается патологическая аллергическая реакция, которая в крайней форме (отек Квинке) способна привести даже к смерти человека.
Главными производителями гистамина в организме являются клетки врожденного иммунитета – базофилы и тучные клетки. Именно они (особенно тучные клетки) играют центральную роль в развитии аллергических реакций.
Вещества, которые вызывают аллергический ответ, называются аллергенами. По сути своей это антигены – чужеродные белки, но такие, которые в норме иммунный ответ вызывать не должны. Как же так, спросите вы, разве не любой чужеродный белок просто по определению должен вызывать иммунный ответ? И да и нет.
Давайте вновь вспомним, как устроено человеческое тело. Очень-очень упрощая, можно сказать, что в нем есть внутренности (клетки, ткани и органы, которые в норме никогда не соприкасаются с окружающей средой) и есть поверхность тела, находящаяся в контакте с внешним миром. И это не только кожа (первое, что приходит в голову), но еще и покровная ткань дыхательных путей и пищеварительной системы. Любой чужеродный антиген, оказавшийся во внутренностях, в норме немедленно запускает иммунную реакцию. А вот с покровными тканями дело обстоит несколько сложнее. Быть границей между своим и чужим – их естественное предназначение, поэтому находящиеся здесь иммунные клетки постоянно встречаются с чужеродными молекулами. В конце концов, вся наша пища – это один сплошной «антиген», и пусть большая часть чужеродных белков в желудке расщепляется до безобидных пептидов, оставшихся более чем достаточно, чтобы устроить нам качественный цитокиновый шторм. К счастью, этого не происходит. В норме кожа, а также слизистые дыхательных путей и пищеварительной системы являются зонами иммунологической толерантности. Активность иммунных клеток здесь приглушена, и иммунная система сквозь пальцы смотрит на чужеродные белки. Поэтому большинство из нас едят, что хотят, с удовольствием нюхают цветы, гладят кошек и собак и даже не задумываются о том количестве опасностей, которые хранят в себе маленькие радости этого мира.
Однако у некоторых людей – аллергиков – иммунологическая толерантность одной или нескольких покровных тканей оказывается неполной, и тогда их организм выдает бурную воспалительную реакцию на совершенно безобидные антигены вроде цветочной пыльцы или определенных продуктов питания. Однако иммунный ответ при аллергиях достаточно сильно отличается от уже известных нам сценариев. Здесь действует особый механизм активации иммунных клеток.
Выше была описана общая схема регуляции гуморального ответа: наивная В-клетка встречает чужеродный антиген, обладающий сродством к ее BCR, и запускает производство антител – сначала М-, а потом G-типа. Немного уточним эту схему. Вслед за иммуноглобулином М на ранней стадии иммунного ответа синтезируется еще и небольшое количество иммуноглобулина Е, способного активировать уже знакомые нам тучные клетки и базофилы и запускать умеренную воспалительную реакцию. Однако у аллергиков при встрече с аллергеном равновесие между антителами М и Е оказывается нарушенным. По причинам, которые нам до сих пор непонятны, при первой встрече с аллергеном организм аллергика производит мало иммуноглобулинов М и очень много Е. В результате нормальный иммунный ответ не развивается (одного иммуноглобулина Е для этого недостаточно), зато происходит повышение чувствительности к данному антигену – сенсибилизация организма. Как при прививке, только в данном случае действует другой механизм.