Свободную ДНК узнают уже знакомые нам толл-подобные рецепторы, например TLR9. Но есть у клеток и другие механизмы распознавания этой молекулы. Один из них связан с активацией белка сGAS-STING (аббревиатура STING расшифровывается как Stimulator of interferon genes – стимулятор интерфероновых генов). Она приводит к тому, что клетки начинают интенсивно производить ключевые воспалительные молекулы – интерфероны (подробнее о них дальше). Тут-то уже иммунный ответ разворачивается по полной…
Перечисленные группы рецепторов отнюдь не исчерпывают всех возможностей клеток врожденного иммунитета реагировать на появление патогенов. О других путях активации врожденного иммунитета, связанных с так называемыми Fc-рецепторами, мы поговорим дальше – в главе, посвященной взаимодействию клеток врожденного и адаптивного иммунитета.
Познакомившись с тем, как клетки врожденного иммунитета отвечают на вызов «распознать», мы переходим к вопросу об их боевом арсенале. У дежурного полицейского есть пистолет и наручники, в распоряжении сил специального назначения имеются автоматы и вертолеты. А что с иммунными клетками?
Глава 7СМЕРТЕЛЬНОЕ ОРУЖИЕ
Добрым словом и пистолетом можно добиться гораздо большего, чем одним только добрым словом.
Клетки врожденного иммунитета используют для уничтожения противника далеко не только фагоцитоз. В распоряжении этих бравых ребят имеется много действенных способов уничтожения бактерий и зараженных вирусами клеток.
Начнем с уже знакомого нам апоптоза. В предыдущей главе было сказано, что он является примером естественной запрограммированной гибели клетки и регулируется внутренними сигналами о ее старении. Однако в определенных случаях апоптоз запускается не только внутренними, но и внешними сигналами. Такую клеточную смерть уже трудно назвать добровольной. Скорее, она похожа на ситуацию, когда честные полицейские предлагают товарищу, запятнавшему себя предательством, «очистить ряды» самым радикальным способом – пустив себе пулю в лоб. В Уголовном кодексе это называется доведением до самоубийства, в клеточном мире – рецептор-зависимым сигнальным путем апоптоза.
Иммунные клетки способны активировать этот сигнальный путь в клетках, которые они опознают как больные или неправильные. Для его запуска используются лиганды к так называемым рецепторам смерти, присутствующим на поверхности большинства клеток человеческого организма. Взаимодействие лиганда с рецептором смерти запускает внутри клетки каскад реакций, ведущих к ее самоуничтожению. Тонкости регуляции этого процесса пока еще не до конца понятны ученым.
В некоторых племенах, сохранивших первобытный образ жизни, люди верят в сверхъестественную силу шаманов. Если служитель культа прикоснется к руке человека и скажет «умри», так и произойдет. (Я, правда, не исключаю, что подобное «нейролингвистическое программирование» бывает приправлено толикой яда.) Иммунные клетки играют в нашем организме примерно такую же роль: они посылают команду «умри», и клетка умирает. Однако так они действуют лишь на собственные клетки организма (например, зараженные вирусом). У бактерий рецепторов смерти нет, поэтому против них иммунные клетки используют другое оружие – химическое.
В детстве, когда я прибегала с улицы с разбитой коленкой или расцарапанной рукой, мама щедро поливала рану раствором перекиси водорода (Н2О2). Я любила эту процедуру – в отличие от зеленки перекись не обжигала рану, и мне нравилось наблюдать, как кровь вспенивается, когда на нее попадает лекарство. Перекись водорода – сильнейший окислитель, даже в концентрации 3–5 % она с легкостью убивает большинство микроорганизмов. Раны, своевременно обработанные перекисью, заживают быстро и без проблем. Но за сотни миллионов лет до того, как бактерицидные свойства перекиси и других неорганических веществ были открыты людьми, многоклеточные организмы уже вовсю использовали их для защиты от вторжения микроорганизмов.
Природа – величайший химик, а живая клетка – настоящая химическая лаборатория. В живых клетках синтезируются тысячи ферментов – белков, способных ускорять самые разные реакции. В контексте темы «химического оружия» нас будут интересовать два фермента, состоящие из нескольких разных белковых молекул, собранных в сложную трехмерную конструкцию. Первый комплекс, NO-синтаза, способен синтезировать оксид азота (NO); второй, NADPН-оксидаза, производит соединения, которые называются реактивными формами кислорода. К ним относится и упоминавшаяся выше перекись водорода. Однако еще более мощным окислителем является ион молекулы кислорода с неспаренным электроном (О2–) – так называемый супероксид, который NADPН-оксидаза способна синтезировать из обычного молекулярного кислорода (О2), отбирая у него один электрон. Это соединение настолько бурно реагирует с любыми органическими веществами (включая устойчивые клеточные стенки бактерий), что процесс, сопровождающий высвобождение супероксида в иммунных клетках, ученые назвали кислородным взрывом.
Высвобождение оксида азота (NO) выглядит, возможно, менее впечатляюще, но это соединение также обладает мощным бактерицидным эффектом. Любопытно, что иммунные клетки разных организмов могут иметь разную активность этих ферментных систем. Например, макрофаги грызунов производят NO гораздо активнее, чем наши собственные фагоциты. Об этом важно помнить, чтобы не совершать ошибки, автоматически перенося на человека данные, полученные на лабораторных животных.
К сожалению, химический способ самозащиты не лишен недостатков. Реактивные формы кислорода и азота не различают свои и чужие молекулы, повреждая не только бактерии, но и собственные клетки организма. И хотя во многих случаях без подобного «оружия массового поражения» не обойтись, фагоциты стараются дополнять его более точным «макромолекулярным оружием», избирательно воздействующим именно на инородные организмы.
В роли такого высокоточного оружия выступают уже знакомые нам ферменты – те из них, которые способны разрушительно действовать на компоненты клеточных стенок бактерий и грибов, не повреждая при этом клетки самого организма. При активации иммунных клеток концентрированный раствор молекул высвобождается из гранул (внутриклеточных пузырьков) во внеклеточное пространство. В этом мощном молекулярном коктейле присутствуют такие ферменты, как щелочная фосфатаза, миелопероксидаза, β-галактозидаза, лизоцим, рибонуклеазы (разрушающие РНК) и дезоксирибонуклеазы (разрушающие ДНК), а также многие другие. Разным ферментам нужны различные условия для работы. Одни (например, миелопероксидаза) более активны в кислой среде, другие (щелочная фосфатаза) предпочитают нейтральную или слабощелочную, так что разные типы гранул различаются по показателю кислотности (pH) и по тому, как они окрашиваются красителями. Процесс растворения, переваривания, уничтожения органического вещества с помощью ферментов в биохимии называют лизисом, а гранулы, содержимое которых его запускает, – литическими гранулами.
В некоторых ситуациях иммунные клетки буквально идут на самопожертвование, «подрывая» себя, как порой поступают солдаты, со всех сторон окруженные противником. Этот способ борьбы с вирусами и бактериями был открыт у нейтрофилов совсем недавно, в 2004 году. Не исключено, что подобный механизм могут использовать и другие клетки врожденного иммунитета.
Активация нейтрофила при встрече с вирусами или бактериями в некоторых случаях приводит к тому, что мембрана клеточного ядра в нем растворяется, ДНК начинает распускаться, занимая все больший и больший объем. В норме сверхтонкая молекулярная нить ДНК упаковала настолько компактно, что занимает очень мало места; в распущенном виде ее длина достигает двух метров. Примерно так котенок, размотав маленький клубок, может опутать нитью целую комнату. В конце концов нити ДНК буквально разрывают клетку и вываливаются наружу огромной беспорядочной сетью, в которой запутываются вирусные частицы и бактерии. Когда позже на место самоубийственной атаки прибывает подкрепление, ему остается лишь переварить сгусток из ДНК и патогенов.
Этот механизм получил название «нетоз», его роль заключается не столько в уничтожении патогенов, сколько в сдерживании их распространения по организму. Впрочем, поскольку одновременно с высвобождением нитей ДНК высвобождаются и упоминавшиеся выше литические гранулы, часть «плененных» микроорганизмов погибает еще до прибытия основных сил иммунной защиты. К сожалению, такой способ защиты также не лишен побочных эффектов: слипшийся комок из нитей ДНК и патогенов может вызывать образование тромбов. Этим механизмом, по крайней мере отчасти, можно объяснить тромбоз, который является распространенным осложнением при COVID-19.
Описанный выше «боевой арсенал» характерен прежде всего для типичных клеток врожденного иммунитета, имеющих миелоидное происхождение (М-клеток). Однако к системе врожденного иммунитета относятся также естественные киллеры – группа клеток лимфоидного происхождения. Эти клетки и «арсенал», которым они обладают, будут рассмотрены в целиком посвященной им главе.
Глава 8[4]ПОЛ И ИММУНИТЕТ
Один из интереснейших вопросов эволюционной биологии – как появилось половое размножение? Ответ из школьного учебника, что оно повышает разнообразие, а разнообразие, в свою очередь, повышает приспособленность, может удовлетворить экзаменаторов, но не ученых.
Многие живые существа сотни миллионов лет живут практически в неизменных условиях – почему бы им не отдать предпочтение какому-то одному идеальному генотипу? Учебники акцентируют внимание на том, что естественный отбор, сопутствующий половому размножению, закрепляет в популяции полезные признаки. Это так, но в случае с комбинациями признаков – а, собственно, они и определяют выживание – эффект полового размножения совсем не однозначен. Именно по этой причине дети великих писателей, ученых или спортсменов очень редко добиваются таких же успехов, как их родители, а дети исключительных красавцев и красавиц зачастую лишь миловидны и не более того. Генотипы матери и отца, перемешавшись, разрушают идеальную комбинацию генов, обеспечивающую исключительный интеллектуальный или физический результат (разумеется, это очень упрощенное описание, но думаю, что идея понятна). Кроме того, у бесполого размножения есть перед половым несомненное преимущество: для него не нужен партнер. Это значит, что даже одна-единственная особь, выжившая в неблагоприятных условиях, может возродить вид – опция, которой, увы, лишены виды, выбравшие путь полового размно