В отличие от централизованной системы управления при помощи гормонов, которые, как правило, синтезируются специальным органом (железой внутренней секреции), сигнальная система иммунных клеток не имеет единого управляющего центра и служит идеальным примером самоорганизации. Любая иммунная клетка, оказавшаяся «на месте происшествия», вправе подать сигнал без согласования с какой бы то ни было вышестоящей инстанцией. В этом смысле сопоставление иммунной системы с такими иерархичными структурами, как армия или полиция, неизбежно оказывается неточным. Мы не станем отказываться от этих аналогий, поскольку они облегчают понимание, но будем помнить об их приблизительности. Вообще же сетевая структура иммунного ответа на деле больше похожа на самоорганизацию пользователей социальных сетей, чем на взаимодействие элементов неповоротливой государственной машины.
Приведу пример эффективности такой самоорганизации, который наблюдала собственными глазами. Один человек опубликовал в сети фото брошенной собаки, замерзающей на бензоколонке. Второй вызвался приютить беднягу, но посетовал, что сам не может за ней приехать. Третий вызвался оплатить такси. Четвертый сказал, что такси не нужно, он сам приедет. Через пару часов счастливое животное уже обустраивалось на новом месте. Заметим, что люди, столь эффективно вызволившие пса из беды, даже не были знакомы. Им не понадобился управляющий центр и начальник, указывающий, что кому делать. Имея общую цель – спасти животное, пользователи сами нашли оптимальный способ решить проблему. Похожим образом находят «общее решение» и иммунные клетки.
Хемокиновый сигнал подобен призыву объединиться, опубликованному в социальной сети. Путем перепостов информация о событии быстро распространяется, и в условленное время множество незнакомых друг с другом людей собираются в условленном месте. Пользователи социальных сетей по-разному реагируют на сигналы, которые получают: одних легко привлечь на концерт, другие равнодушны к музыке, но охотно выйдут на субботник в своем районе. Иммунные клетки также имеют неодинаковую чувствительность к разным хемокинам. Она определяется набором рецепторов, которые присутствуют на их поверхности. От того, какой хемокиновый сигнал пошлют первые «свидетели преступления», будет зависеть, какие именно клетки станут активно перемещаться к месту события – макрофаги или нейтрофилы, тучные клетки или естественные киллеры (полиция нравов или «убойный отдел»). Таким образом, хемокины не только регулируют перемещение иммунных клеток, но и частично определяют тип будущего иммунного ответа. Однако основными молекулами, регулирующими гибкость и разнообразие иммунных реакций, являются все-таки цитокины. Они настолько важны, что заслуживают отдельной главы, и даже не одной.
Глава 10ЦИТОКИНЫ – МОЛЕКУЛЫ НА ВСЕ СЛУЧАИ ЖИЗНИ
Интерференция (физика) – взаимное увеличение или уменьшение результирующей амплитуды двух или нескольких когерентных волн при их наложении друг на друга.
В 1957 году вирусологи англичанин Алик Айзекс и швейцарец Жан Линдеман, сотрудники Национального института медицинских исследований в Лондоне, столкнулись с непонятным явлением: часть мышей в группе, которую они заражали определенным вирусом, не заболевали. Мыши были из одной генетической линии, так что данный эффект невозможно объяснить различающимися комбинациями генов, которые определяют неодинаковую чувствительность к патогенам в диких популяциях животных.
Поиски причин устойчивости части мышей к данному вирусу показали, что на тот момент животные уже были носителями другой вирусной инфекции. Так выяснилось, что в организме мышей (и других млекопитающих, включая человека) присутствие одного вируса препятствует размножению другого. Явление антагонизма вирусов было названо интерференцией (от англ. interference – помеха, препятствие). Последующие наблюдения уточнили наши знания об этом эффекте. Так, оказалось, что, для того чтобы интерференция проявилась в полной мере, оба вируса должны попасть в организм практически одновременно или, во всяком случае, с интервалом не более 24 часа.
Позже было установлено, что такой антагонизм вирусов связан с активностью особой группы белков, которые, недолго думая, назвали интерферонами (IFN). Различают несколько вариантов интерферонов: альфа, бета и гамма. Помните систему распознавания ДНК cGAS-STING, о которой мы говорили в главе, посвященной распознанию «своего» и «чужого»? Именно она и похожие на нее системы запускают синтез интерферонов в зоне воспаления, а интерфероны, в свою очередь, запускают антивирусный ответ. Кроме того, интерфероновый сигнал делает клетки более устойчивыми к проникновению вирусных частиц. Именно поэтому в случае введения двух и более вирусов с небольшим интервалом срабатывает правило «кто первый встал, того и тапки». Первый вирус, пробравшийся в организм, пока иммунитет еще «спит», успевает захватить сколько-то здоровых клеток. Однако при этом он запускает «интерфероновую сигнализацию» и тем самым лишает своих опоздавших товарищей шанса попасть в клетки, поскольку иммунная система теперь настороже.
Открытие интерферонов в 1957 году стало «первой ласточкой» нового направления иммунологии, изучающего взаимодействия иммунных клеток. В последующие десятилетия было обнаружено множество других белков, влияющих на активность иммунных клеток. Эти белки структурой и функциями немного отличаются от интерферонов, и в 2019 году для них было предложено новое объединяющее название – интерлейкины. Краткое имя интерлейкина записывается как IL плюс номер, например IL10 – интерлейкин 10.
Интерлейкины и интерфероны – две самые большие группы иммунных белков-посредников, цитокинов, хотя к ним относятся и некоторые белки из других классов, например TNF и TGFB. Сегодня известно около сотни цитокинов, однако в рамках данной книги мы постараемся ограничиться упоминанием лишь десятка наиболее изученных молекул, играющих критическую роль в формировании тех или иных иммунных реакций.
До сих пор мы говорили лишь об одной роли цитокинов – их участии в активации иммунных клеток и иммунного ответа. Но в войне с микробами, как и в любой другой, важно не только быстро начать, но и вовремя остановиться. Иммунитет необходимо не только активировать, но и обуздывать. Впрочем, это же относится практически ко всем биологическим функциям, ведь наше тело стремится поддерживать гомеостаз – постоянство своей внутренней среды. Этот термин предложил американский физиолог Уолтер Кеннон в 1932 году в книге «Мудрость тела» (The Wisdom of the Body). Для того чтобы добиться этого постоянства, организм использует регуляторные системы, основанные на принципе отрицательной обратной связи.
Классический пример – регуляция уровня сахара в крови с помощью двух гормонов-антагонистов: инсулина и глюкагона. У здорового человека уровень сахара составляет 3,6–5,8 ммоль/л, и, пока он соответствует этим значениям, все в порядке. Углеводы присутствуют в крови не просто так. Глюкоза нам необходима и постоянно расходуется, уровень сахара снижается. К счастью, у организма есть резервы, чтобы его восполнить. Углеводы запасаются в печени. Когда уровень сахара снижается, поджелудочная железа начинает выделять гормон глюкагон. Он посылает клеткам печени сигнал перестать запасать глюкозу и начать понемногу выпускать ее назад в кровь, и уровень сахара возвращается в норму. Именно этот механизм позволяет нам «продержаться» в паузах между приемами пищи. Но вот мы пообедали, и уровень сахара в крови буквально за несколько минут резко поднялся, а это по многим причинам тоже нехорошо. Высокий уровень сахара служит сигналом для синтеза другого гормона – инсулина. Инсулин дает команду клеткам печени начать запасать глюкозу «на черный день». Клетки печени выбирают излишки углеводов из крови – баланс восстанавливается.
Аналогичная система сдержек и противовесов существует и в цитокиновой регуляции иммунного ответа. Все цитокины можно условно разделить на две группы: воспалительные (например, интерлейкины 1, 2, 12, TNF, интерферон-γ) и противовоспалительные (такие как интерлейкин 10, TGFB). Первые активируют иммунный ответ, вторые его тормозят. (На этом самом месте коллеги-иммунологи имеют полное право выразить негодование и назвать подобное описание неоправданным упрощением. Спокойствие, только спокойствие! Позже мы добавим деталей в эту и впрямь несколько схематичную картину. Пока нам важнее уловить принцип.)
Представьте себе активность иммунной системы в виде костра, разожженного туристами в лесу. Чтобы заставить его гореть ярче, льют жидкость для розжига, чтобы пригасить, используют воду – и таким образом поддерживают интенсивность пламени на нужном уровне.
Примерно так же уравновешивают друг друга воспалительные и противовоспалительные цитокины. Если баланс между ними нарушается в пользу противовоспалительных цитокинов, развивается иммунодефицит – иммунный ответ оказывается подавлен, и организм становится необыкновенно чувствителен к любой инфекции. Это довольно опасное состояние, но иногда в него вводят специально. Например, пациенты после пересадки органов должны еще несколько лет принимать специальные препараты, снижающие иммунный ответ, чтобы избежать отторжения чужеродной ткани. Если же баланс нарушается в противоположную сторону, может развиться цитокиновый шторм. В первом приближении его можно рассматривать как «приступ помешательства» у иммунных клеток, когда они одновременно получают слишком много активирующих сигналов.
Представьте себе полицейского, которому во время захвата опасных преступников одно начальство приказывает: «Немедленно вперед!», другое: «Прячься и выжидай!», а третье: «Стреляй!» Человек, обладая свободой воли, еще может как-то выкрутиться, проигнорировав часть противоречивых указаний. Но химическая природа сигналов, которыми обмениваются клетки иммунной системы, исключает подобный вариант. В этом случае иммунные клетки буквально «идут вразнос», производя все больше и больше активных молекул. Цитокиновый шторм – когда ничем не сдерживаемые лейкоциты производят цитокины, побуждающие производить еще больше цитокинов, – это пример положительной обратной связи. Впрочем, слово «положительная» пусть не вводит вас в заблуждение, поскольку ничего хорошего эта связь организму в данном случае не сулит. Именно с разрушениями, которые несет цитокиновый шторм, связана большая часть осложнений и смертей при коронавирусной инфекции.