Будет ли печень реагировать на лекарство или нет, зависит от самого лекарства. Есть препараты, у которых гарантированно нет никакого действия на нее, – они туда просто не попадают. Поэтому даже превышение дозы никак не повредит этот орган. Другие лекарства попадают в печень и проходят в ней превращения – все эти реакции осуществляет дополнительная ферментная система печени, носящая название «цитохром CYP». Цитохромы бывают разные, например P450 или CYP2С19, CYP3A4.
Рассмотрим процесс преобразования лекарств на примере яркого и знакомого всем препарата парацетамола. Мы съедаем таблетку, она падает в желудок и растворяется в нем, затем лекарство двигается по кишечнику и потихоньку всасывается. Потом попадает в печень, цитохром Р450 действует на парацетамол, образуется комплекс парацетамол + глюкуроновая кислота (которая уже не имеет никакой активности) и токсичный NAPQI (n-ацил-р-бензохинонимин). Именно он и повреждает печень! Поэтому чем больше будет парацетамола, тем больше будет NAPQI и тем больше будет повреждаться печень. По результатам исследований, в среднем при правильном лечении токсическое поражение печени уходит за 91 день. Печень должна потратить свой запас глутатиона на токсичный NAPQI, чтобы превратить его в безопасную меркаптуровую кислоту.
Рис. 23. Превращения лекарств в печени на примере парацетамола
Чтобы узнать про токсическое действие на печень, смотрим в инструкцию к лекарству в раздел «фармакокинетика и фармакодинамика», в котором указывается, проходит ли лекарство превращения (метаболизм) в печени. Если не проходит, за печень можно не переживать. Если лекарство проходит превращения в печени, то токсическое действие на печень может быть оказано тремя способами.
Первое – это прямая гепатотоксичность. Она означает, что лекарство напрямую будет повреждать печень, а точнее, разрушать ее клетки. Действие таких лекарств на 100 % предсказуемо и зависит от дозы, но и длится непродолжительное время, пока лекарство не будет выведено из организма. Повышаются печеночные показатели из-за гибели клеток. Таким эффектом обладают аспирин, парацетамол, все обезболивающие, жаропонижающие и противовоспалительные препараты, то есть лекарства из группы НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты). У кого-то из них действие на печень более сильное, у кого-то слабее, но оно есть у всех препаратов этой группы! Все будет зависеть от дозировки.
Непрямая гепатотоксичность возникает из-за иммунного механизма, и лекарство на печень напрямую не действует. Этот эффект непредсказуем, не зависит от дозы и возникает не сразу при приеме препарата, а отсроченно – через 1–5 недель вместе с иммунными симптомами. Появляются зуд, сыпь и боли в суставах, которые могут впоследствии возвращаться. Такая реакция возникает чаще на антибиотики, например сульфонамиды, аугментин или на фенитоин.
Еще один вид непрямой гепатотоксичности связан с прервавшимся метаболизмом лекарства, он тоже непредсказуем и не зависит от дозы, да и возникает с задержкой от нескольких недель до нескольких месяцев. Такие реакции могут быть на изониазид, противогрибковый кетоконазол, антиаритмический амиодарон, фенитоин. Смотрите табл. 1.
Кроме того, токсичность связана с полом, возрастом, количеством алкоголя, наличием уже имеющейся проблемы с печенью или другими болезнями, например сахарным диабетом или почечной недостаточностью, а также генетическими факторами.
Вообще, печень настроена на дезоксидацию. Для лекарств, алкоголя и любых вредных веществ у нее есть свои химические реакции, позволяющие все обезвредить.
Первый этап как раз связан с цитохромом, который, как волшебник, может почти все. Он делает окисление, восстановление, гидролиз, гидратацию и дегалогенизацию. Потом, когда молекула токсина распилена, происходит второй этап, фактически ведущий к выходу. Обломки токсина связываются с другими веществами – с глюкуроновой кислотой, с серой, с глутатионом, с метильной группой, с аминокислотами. Таким образом, от токсина сначала что-то отрезали, потом что-то добавили и выбросили. Потому что третьим этапом становится выведение из организма вместе с желчью всего этого ненужного и уже безопасного мусора. Но есть вещи, от которых так просто не избавиться, о них в следующей главе.
Таблица 1. Реакция печени на некоторые лекарства
Глава 5Вирусные гепатиты А, В, С, D, E – вирусная азбука
С этими болезнями проще всего, потому что причины достаточно понятны. Существует вирус, который так или иначе попал в печень и разрушает ее. Все просто и до абсурда логично: гепатит А вызывает вирус гепатита А, гепатит вызывает вирус гепатита В, а гепатит С вызывает вирус гепатита С. Сложно что-то перепутать. С вирусными гепатитами главное, что нужно понимать, – это откуда их берут (путь передачи) и что с ними делать дальше (тактика лечения).
Рис. 24. Вирусы, вызывающие воспаление печени – гепатит
Это самый частый из всех вирусных гепатитов, который вызывается вирусом гепатит А (HAV). Его знают уже давно, с 1973 года, когда сам вирус был выделен в чистом виде. Вообще-то он слабый, потому что разрушается при нагревании до 56 °С или при охлаждении до –20 °C. Поэтому даже простое кипячение воды принесет результат. Или попадание в кислую среду с уровнем кислотности рН 3,0. Или даже в кислой среде при рН 3,0. Кстати, в желудке среда еще кислее, там рН 1,2 – тотальная кислота! Вирус может попасть в организм через желудок при снижении кислотности из-за уже имеющегося заболевания желудка или из-за эпизодического снижения уровня кислотности в момент самого́ приема пищи.
Ах да, вирус передается исключительно через пищу и пищеварительную систему, или, как называют это в медицине, фекально-оральным путем. За счет совершенствования системы гигиены, кипячения, хлорирования воды и мытья рук количество случаев гепатита А в развитых странах снизилось, но остается высокая заболеваемость в бедных и развивающихся странах. В цивилизованном западном мире, как это ни странно, возникают большие вспышки гепатита А, не связанные с гигиеной. В том числе еще и потому, что в современном либерально-толерантном обществе этот фекально-оральный путь передачи связан не только с едой.
Рис. 25. Схема развития гепатита А: симптомы и анализы
Вирус совсем маленький и очень просто устроен: оболочка и РНК с генетическим материалом внутри. Он с пищей попадает в организм и прячется от 2 до 6 недель. Весь этот период не появляется никаких симптомов, но человек уже заразен! Смотрите на рис. 25.
Почему же так происходит и что это за инкубационный период? Это все сила печени и ее великая способность к компенсации, которую мы не видим и не замечаем, но которая играет с нами плохую шутку. То есть вирус, когда попал в организм, из пищеварительной системы попадает сразу в печень и тут же начинает внедряться в ее клетки. Его тоже можно понять: он хочет есть и размножаться, как любой из нас. Поэтому он использует клетки печени, чтобы подкрепиться и размножиться. Но они не выдерживают такого плохого отношения к себе и умирают. Другие клетки печени берут на себя их функции, а мы в этот момент еще ничего не замечаем. Вируса становится больше, он проникает в другие клетки печени, размножается в них, они погибают – история повторяется. Но таких клеток много, и они снова берут на себя больше нагрузки, а мы снова ничего не замечаем… Печень все равно выполняет свои функции в фоновом режиме.
Вируса становится настолько много, что он уже попадает в кровь, а избыток вируса вместе с частями мертвых печеночных клеток вылетает через желчевыводящие пути вместе с желчью в кишечник и в унитаз. И вот человек уже стал заразным для окружающих, забыл помыть руки после туалета и передал вирус еще пятерым друзьям. А если вируса в крови стало совсем много, то он потенциально может выделяться со слюной. И так заразилась половина семьи.
Больше всего риски получить гепатит А у тех, кто был в близком контакте с больным. Это семья и родственники, а также люди, осуществляющие уход (например, детский сад, школа, больница или дом престарелых). Кроме того, высокая вероятность получить гепатит А есть у путешественников и туристов, а также у гомосексуалов. Путешественники должны пить только кипяченую воду, избегать сырых морепродуктов и всю пищу без термической обработки, а фрукты мыть и очищать от кожуры. Да, и использовать презервативы: знамение времени и дань медицинским рекомендациям.
Напомню, что пока клетки печени успешно выполняют работу убитых коллег, то есть компенсируют ее функции, человека ничего не беспокоит, и он прекрасно себя чувствует. Но это не может продолжаться вечно, и через 2–6 недель клетки печени больше не выдерживают работать в две смены, начинают разрушаться сильнее, в крови повышаются печеночные показатели, а у человека поднимается температура, и он желтеет. Вот она, желтуха!
Собственно, через какое время, то есть через две недели, или четыре, или шесть, появятся симптомы, будет зависеть от того, какое количество вируса получил организм и каковы его защитные способности. Например, десять вирусов и сильный иммунитет или десять тысяч вирусов и слабый иммунитет – полагаю, что разница будет очевидна. Кроме того, есть еще один важный нюанс – это возраст. В развивающихся странах больше всего болеют дети в возрасте примерно двух лет, а в развитых – в возрасте от пяти до семнадцати. Скорее всего, это следствие развития гигиены и уменьшения контактов с другими людьми. От количества вируса, силы иммунной системы и возраста будет зависеть то, как развивается болезнь.
Сначала появляются слабость, усталость, недомогание и разбитость, побаливают мышцы и голова. Состояние чем-то напоминает грипп или любую другую вирусную инфекцию или даже простую усталость. Потом стартует температура под 39, и первой появляется темная моча: это избыток билирубина из-за разрушения клеток печени. А вот кал почти у всех становится белый как бумага. Несмотря на бытовое название болезни, желтуха появляется не всегда, а только у троих из четверых заболевших. Вот и получается, что желтуха без желтухи, попробуй разберись! И живот болит не у всех, а только у половины больных гепатитом А.