Рецепторы, и не только ониОт одорантов к эмоциям
Долгожданное открытие
Мы точно знали, что они существуют, и даже неплохо представляли, как они должны выглядеть.
Это не мешало им ускользать от всех попыток их найти.
Идентификация ольфакторных рецепторов стала результатом целой серии событий. Открытие ОСБ впервые показало, что к обонянию можно применять биохимический подход, а заодно предоставило нам нужные инструменты и даже подсказало маршрут. Но тут на сцену вышла и принялась стремительно развиваться молекулярная биология – уже со своим инструментарием, позволяющим изучать гены и кодирующую белки последовательность ДНК. Это позволило значительно сократить путь к рецепторам. Самым крупным шагом вперед, вероятно, стоит считать изобретение новейших (на тот момент) техник умножения последовательностей (репликации) ДНК, то есть быстрого и несложного получения миллиардов копий. Особенно важно это было для изучения генов с малым количеством копий, например тех, которые кодируют ольфакторные рецепторы.
Именно из-за крошечных объемов этих рецепторов в ольфакторном эпителии многие исследовательские группы, вдохновленные успехами ОСБ, и терпели крах все предшествующее десятилетие. Пользуясь биохимическими методиками, они время от времени получали результаты, но весьма скудные и двусмысленные. Впрочем, никакие другие группы повторить их все равно не смогли. Всякое научное открытие непременно должно быть подтверждено, а ваши результаты – повторены другими учеными; только после этого его принимает научное сообщество. Так как раз получилось с ОСБ – интерес к ним вспыхнул мгновенно после того, как американские коллеги сумели воспроизвести результаты наших опытов.
Ничтожные количества мембранных белков сами по себе уже сильно затрудняли идентификацию. Но еще труднее оказалось иметь дело со слишком большим количеством рецепторов, которых у каждого вида по несколько сотен – согласно имеющейся в нашем распоряжении информации по геному. Все они отличаются друг от друга, но так близки по химическим свойствам, что изолировать их нет практически никакой возможности.
Необычайная сложность ольфакторного кода до сих пор оставалась для большинства ученых загадкой. Обонятельную систему очень хотелось видеть простой и элегантной, подобно зрительной; ученые надеялись, что вся она сводится к нескольким элементарным ощущениям. Увы, очень скоро от этой надежды не осталось камня на камне.
В противоположность этим распространенным представлениям Ричард Аксель и Линда Бак были убеждены, что ольфакторные рецепторы представляют собой огромное мультигенное семейство, – и оказались в итоге совершенно правы. Блестящее интуитивное прозрение! При таком сценарии искать белки-рецепторы биохимическими методами не имело ни малейшего смысла, и эта пара исследователей решила сосредоточиться на соответствующих генах.
В конце 1980-х, когда Бак и Аксель приступили к исследованиям, молекулярная биология уже прочно стояла на ногах. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) стремительно набирал популярность благодаря беспрецедентной эффективности в изучении генов с очень низкой экспрессией – именно к таким, как предполагалось, относятся и ольфакторные рецепторы.
Амплификация гена с помощью ПЦР – дело совсем не сложное, если вы уже знаете хотя бы несколько фрагментов его нуклеотидной цепочки. Но с ольфакторными рецепторами все было по-другому. Искать пришлось среди сотен и тысяч разных секвенций, причем не понимая толком, что именно ты ищешь. След был один, да и тот совсем слабый: ученые знали, что некий мембранный белок, называемый G-белком, был ступенькой от обонятельного стимула к восприятию и что G-белки связаны с особым семейством рецепторов, расположенных в клеточной мембране, причем очень интересным способом: они пересекают ее по нескольку раз, следуя попеременно то внутрь клетки, то наружу. Из-за этой своей особенности они называются 7-ТМ (семь трансмембранным) семейством. Уже упоминавшийся родопсин и β-адренэргические рецепторы (занимающиеся регистрацией нейротрансмиттеров) относятся к этому семейству. На тот момент они уже были изучены достаточно хорошо. Бак и Аксель сосредоточились именно на этих рецепторах и приняли их последовательности за шаблон для дизайна коротких сегментов ДНК (праймеров), с помощью которых в ПЦР планировалось выловить какие-нибудь ольфакторные рецепторы.
Да, все выглядит просто и прямолинейно, но на самом деле искать ольфакторные рецепторы примерно так же легко и удобно, как пресловутую иголку в стоге сена. Несколько лабораторий в то время параллельно шли по следу и сотнями проводили ПЦР-эксперименты, постоянно клонируя и выбрасывая гены, в надежде отыскать ту единственную последовательность, которая укажет путь ко всем генам ольфакторных рецепторов, – словно золотоискатели в поисках вожделенного самородка.
В таких ситуациях нужнее всего терпение и настойчивость – умение снова и снова терпеть поражение и не сдаваться. Ну и конечно, твердая вера в то, что предмет поисков вообще существует на свете и что рано или поздно ты его обязательно найдешь. Линда Бак не только обладала всеми этими качествами, но и лучше других умела сочинять праймеры и ставить эксперименты. Возможно, ей вдобавок сопутствовала удача, но все-таки главным фактором, принесшим успех по истечении трех долгих лет, была стойкость.
Первые свои результаты Линда Бак и Ричард Аксель обнародовали в 1991 году в престижном журнале Cell [1]. Публикация статьи произвела эффект разорвавшейся бомбы. Они практически снесли глухую стену, открыв науке доступ в скрывавшийся за ней целый новый мир. Через 13 лет важность их открытия была признана в мировом масштабе: оба ученых получили Нобелевскую премию в области медицины и физиологии [2].
Всякому, кто занимался обонянием, было ясно, что фрагментарные последовательности, о которых написал Cell, содержат ключ к пониманию всего языка запахов. Многие лаборатории, занимавшиеся поиском ольфакторных рецепторов, с помощью новой информации сделали огромный шаг вперед – да что там шаг, практически прыжок. Другие группы изменили сам подход к проблеме и организовали новые молекулярно-биологические исследовательские центры. То, что каких-то десять лет назад считалось областью ненадежной и рискованной, куда лучше лишний раз не заглядывать, ныне превратилось в святую землю, текущую молоком и медом.
Впервые наука получила прямой доступ к рецепторам, считывающим химическую информацию, записанную в структуре одорантов, и переводящим ее в электрические сигналы, которые, попадая в мозг, порождают эмоции, слова и поведенческие реакции. Линда и Ричард заложили первый, самый важный кирпичик, но сделать предстояло еще очень много. Сложные механизмы, ведущие к воспринимаемым мозгом ощущениям, затейливые нейронные сети, по которым путешествуют обонятельные сообщения, мешая друг другу и взаимодействуя с прочими областями мозга, еще только ждали своего исследователя.
После открытия ольфакторных рецепторов ученые первым делом задались вопросом, сколько же их всего. Было уже ясно, что количество генов, кодирующих эти белки, превышает любые предварительные оценки, сделанные на базе психофизических исследований. Первые полученные данные дали возможность оценить их количество у крыс приблизительно в 1000. Получается, что в плане сложности кода обоняние куда ближе к слуху, чем к зрению.
Позже, уже после расшифровки генома, открывшей доступ ко всем генным последовательностям, количество ольфакторных рецепторов у крыс было пересмотрено: их скорее ближе к 1500, из которых 20 % не работает. Их называют псевдогенами, так как в последовательностях у них есть ряд ошибок, делающих экспрессию невозможной. Схожая картина наблюдается у мышей и собак, с 1300 и 1100 генами соответственно. У этих видов около 20 % генов, присутствующих в геноме, тоже не доходят до экспрессии. А вот у людей ситуация уже другая. Хотя общее количество генов у нашего вида более 900, находятся в рабочем состоянии и потенциально активны из них менее 350. Этот факт недвусмысленно свидетельствует, что мы постепенно теряем обоняние.
Почему же и как это происходит? В ходе эволюции в генах постоянно происходят случайные мутации – это просто следствие ошибок. Несовершенство воспроизводящего гены механизма – это не проблема; напротив, оно работает во благо нам и играет в эволюции очень важную роль. Эволюция как таковая вообще происходит в основном благодаря случайным ошибкам. Большая их часть не имеет никаких последствий для белка, кодируемого тем или иным геном, так как генетический код по природе своей избыточен, и во многих случаях замена одного-единственного нуклеотида все равно дает триплет, кодирующий ту же самую аминокислоту. Когда меняется аминокислота, мутация может оказаться в итоге благотворной, нейтральной или вредоносной для жизни и здоровья особи. Естественный отбор определит, какой вариант самый благоприятный, и назначит его победителем. В некоторых случаях замена одного нуклеотида может привести к терминирующему кодону – то есть к сигналу, велящему системе прекратить синтез данного белка, – или к другим проблемам, вследствие которых экспрессия белка все равно будет нарушена. Понятно, что, если белок незаменим или очень важен для жизни, особь может умереть, не успев передать свой генетический материал потомству.
Но если отсутствие белка не подвергает опасности жизнь и здоровье особи, то ущербный ген передается дальше, будущим поколениям, а с ним вместе и мутация.
Люди вообще не слишком полагаются на чувство обоняния. Даже совершенный аносмик может вести нормальную жизнь, ничуть не страдая от этой аномалии в процессе поиска партнера или выбора пищи. Более того, учитывая большое общее количество ольфакторных рецепторов, присутствие среди них горстки неработающих, скорее всего, вообще не будет никем замечено на протяжении всей жизни индивидуума. Это объясняет широкую распространенность псевдогенов в человеческой популяции – по крайней мере, в сравнении с другими млекопитающими. Если взять приматов, там эта тенденция тоже подтверждается: 30 % псевдогенов у низших обезьян и 50 % – у человекообразных. Что касается людей, то логично было бы предположить (и психофизические исследования до некоторой степени подтвердили эту гипотезу), что у каждого из нас нет как минимум нескольких ольфакторных рецепторов, так что такого явления, как полностью нормальный субъект, в обонянии, в отличие от зрения, просто не существует.
В процессе поиска ольфакторных рецепторов у какого-нибудь нового вида последовательности дают один заметный бонус – отсутствие интронов. Обычно в гене есть кодирующие сегменты, экзоны, перемежающиеся ненужными, интронами, которые при построении РНК из ДНК просто вырезаются. На уровне РНК ген (из которого дальше будут получать белок) получается путем сшивания вместе разных фрагментов, которые в геноме могут располагаться довольно далеко друг от друга.
Ольфакторные гены позвоночных в такой редактуре не нуждаются. Мы собираем последовательности сразу на уровне генома, и это сильно облегчает поиски. К тому же ольфакторные рецепторы у позвоночных сохраняются достаточно хорошо, и поэтому, основываясь, скажем, на последовательности крыс, можно относительно легко идентифицировать ольфакторные рецепторы и у других видов позвоночных.
Приведем пример. У данио-рерио (рыба) в геноме есть 133 последовательности, кодирующие ольфакторные рецепторы. Функциональны из них менее 100. А вот у тропической лягушки Xenopus tropicalis количество генов приближается к 900, и работают из них 400. Эта лягушка вообще очень интересный вид, и о ней стоит сказать пару слов.
Амфибии ведут двойную жизнь, в воде и на воздухе, и Xenopus среди них – не исключение. Имея две личности и две сферы деятельности, с которыми нужно одинаково эффективно управляться, этот вид обзавелся двумя носами. Как ни странно это звучит, у них действительно две назальных полости, которые открываются и закрываются в зависимости от того, в какой среде находится лягушка. В двух носах находятся два набора ольфакторных рецепторов. Те, что в водном носу, по своим аминокислотным последовательностям больше похожи на рецепторы рыб, а те, что в сухопутном, – на рецепторы млекопитающих.
Также довольно необычны в этом отношении простые куры, у которых из большого количества генов (около 550) работают только 80 или даже меньше – совсем как у человека. Ученые до сих пор спорят о том, какую роль в жизни птиц играет обоняние, да и само существование феромонов у них до сих пор под вопросом. Птицы славятся превосходным зрением – чего стоит хотя бы выражение «зоркий, как орел». Многие аспекты птичьей жизни определяются именно зрением, о чем свидетельствует, например, яркое оперение, стимулируемое половым отбором и нужное самцам для ухаживания за самками. Однако обоняние у птиц, безусловно, есть, и сбрасывать его со счетов нельзя. Самый лучший пример в этом отношении – почтовые голуби, способные летать на огромные расстояния и находить гнездо благодаря записанной в мозгу ольфакторной карте местности. Другие перелетные птицы тоже пользуются обонянием для ориентации в пространстве, а у некоторых видов ученые нашли и предположительные феромоны.
Что происходит, когда дышащие воздухом млекопитающие возвращаются на постоянное жительство в воду, как киты или дельфины? Воздушный нос им больше не нужен, а водный они на этом этапе своей эволюции пока не развили и развить не могут. По большому счету китообразные все аносмики. В этом они на шаг обогнали людей, так как уже успели утратить все свои ольфакторные рецепторы. У китов есть несколько генов ольфакторных рецепторов, но все это псевдогены.
Червячком ученые на самом деле прозвали Caenorhabditis elegans, крошечную нематоду, едва различимую невооруженным глазом, которая уже больше полувека верно служит полезной и интересной моделью для изучения генетики и эволюционного развития. Эта малютка стала первым многоклеточным организмом, чей геном нам удалось расшифровать в 1997 году. Позднее ее взяли в оборот и нейробиологи: нематода нашла себя в качестве модели для изучения нервной системы – благо она у нее до крайности проста и состоит всего из 302 нейронов, – но это все равно значительная часть организма червячка, который весь насчитывает 959 клеток.
Несмотря на подобную незамысловатость, у Caenorhabditis elegans более 500 функциональных ольфакторных генов [3], причем все эти сенсорные рецепторы упакованы в 32 нейрона. Это означает, что в каждом нейроне у нее по несколько рецепторов, и, следовательно, он способен регистрировать несколько химических веществ. Запахи, улавливаемые одним нейроном, она не в силах отличить друг от друга и вынуждена записывать в одну категорию. Учитывая такие ограниченные ресурсы, червячок разработал для себя крайне эффективную систему, сочетающую способность регистрировать большое количество разных химических структур с чрезвычайно простой анатомией.
Важнее всего то, как особь реагирует на стимул – а не природа стимула как такового. Например, потенциально токсичные соединения могут относиться к химически разным категориям и нуждаются в обширном репертуаре регистрирующих рецепторов, но суть в том, что все они вызывают один и тот же сигнал тревоги, а потому уходят к одному хемосенсорному нейрону и запускают реакцию отторжения. Примерно так же другой сенсорный нейрон отвечает за разные типы пищи, и, хотя различать разные вкусы система не в состоянии, она регистрируется как съедобная, и червячок получает инструкцию «полный вперед». Это похоже на светофор с его элементарными сигналами, которые не нужно никак объяснять.
Ольфакторные рецепторы и трансмембранные белки
Настало время представить вам ведущих персонажей ольфакторной сцены и попробовать разобраться в их структуре. Ольфакторные рецепторы – это белки, состоящие из немногим более 300 аминокислот и содержащие семь гидрофобных сегментов, проникающих через клеточную мембрану, подобно родопсину, β-адренэргическому и другим рецепторам. Концевая аминогруппа цепочки (считающаяся начальной точкой отсчета) находится снаружи, в экстраклеточном пространстве, а карбоксильный конец – внутри.
Клеточная мембрана (для тех, кто не знаком с ее структурой) представляет собой двойной слой фосфолипидов. Это такие странные соединения, имеющие гидрофобный хвостик, который состоит из двух длинноцепочных жирных кислот и гидрофильной головки – молекулы фосфорной кислоты, связанной с какой-нибудь маленькой органической молекулой вроде холина. Эти три кислоты удерживает вместе молекула глицерола. Они в чем-то похожи на триглицериды – молекулы, из которых состоит большинство съедобных жиров, таких как растительные и животные масла (в них молекула глицерола привязана к трем жирным кислотам).
Однако из-за присутствия в той же молекуле группы фосфорной кислоты и длинной цепочки жирной кислоты фосфолипиды ведут себя довольно интересно: они одновременно гидрофильны (из-за фосфорной головки) и гидрофобны (из-за жирнокислотного хвостика). В водной среде эти молекулы легко организуются в двойной слой, где головки взаимодействуют с водой, а хвостики – друг с другом (см. рис. 27). Фрагменты такой пленки имеют свойство сворачиваться в шарики, разграничивая закрытое внутреннее пространство и открытое внешнее, причем и там и там содержится вода. Между собой они коммуницировать не могут, так как их разделяет липидный барьер. Примерно так возникли первые клетки, что стало огромным шагом вперед в эволюции жизни на Земле. Именно мембрана дает клетке самостоятельное, обособленное бытие. Клетка по определению представляет собой отъединенное физическим барьером образование, способное к самоумножению.
Однако клеточная мембрана – более сложное и богатое функциями явление; этим простым определением она не исчерпывается. Белки (и наши ольфакторные рецепторы в том числе) сидят на стене этого маленького укрепленного города и проверяют каждого приближающегося гостя, посылая внутрь рапорты. Далее ворота открываются или закрываются сообразно химическим инструкциям, пропуская ионы и прочие молекулы.
Ольфакторные рецепторы взаимодействуют с этим липидным барьером, проходя его семь раз туда и обратно – внутрь клетки и наружу (рис. 27). Именно поэтому в тех местах, где они взаимодействуют с мембраной, у них находятся гидрофобные аминокислоты. Тут все завязано на растворимость. Полярные соединения лучше растворяются в воде; жиры – в масле или в органических растворителях. Сегменты белковой цепочки, особенно богатые гидрофобными аминокислотами, узнать легко: они, скорее всего, будут проходить через клеточную мембрану. Это дает возможность сосчитать количество таких трансмембранных областей и отнести белок к тому или иному классу. Поэтому даже такая простая информация, как аминокислотная последовательность, уже может открыть нам какие-то характеристики неидентифицированного белка. В нынешнюю эру геномов это чрезвычайно важно, так как данные о секвенции мы сейчас получаем задолго до того, как можем выдвинуть гипотезу о физиологическом назначении белка.
Но давайте вернемся к структуре ольфакторных рецепторов и попробуем разобраться, как им удается распознавать молекулы разных пахучих веществ. Все рецепторы, принадлежащие к семейству 7-ТМ, обладают похожей компактной структурой. До сих пор нам удалось в экспериментальном порядке разрешить только трехмерную форму родопсина и пары других рецепторов, так что все остальные модели носят гипотетический характер и основываются на том, что мы знаем о родопсине. В общем и целом он состоит из семи сегментов в виде α-спиралей, пересекающих мембрану и упакованных вместе, как пачка карандашей. Они связаны между собой петлями неупорядоченных структур, попеременно погружающихся то в интраклеточную, то в экстраклеточную жидкость. Плотная упаковка семи спиралей тем не менее оставляет внутри канал, в котором, как считают исследователи, улавливаются и распознаются молекулы пахучего вещества.
Во всяком случае, там оказывается перманентный лиганд родопсина – ретиналь. Ретиналь – это альдегид из 20 атомов углерода, обладающий довольно сложной архитектурой, воспроизводящей половину структуры β-каротина, пигмента, часто встречающегося в растениях. Из-за большого количества переменных двойных связей он может поглощать свет в видимой области спектра. Когда это происходит, цепочка ретиналя закручивается вокруг одной из двойных связей. Поскольку ретиналь прочно соединен с молекулой родопсина ковалентной связью, подобный оборот вызывает конформационные изменения в белке, который продуцирует такую же метаморфозу внутри клетки, взаимодействуя с G-белком. На рисунке 26 показана структура родопсина и две формы ретиналя.
Рисунок 26. Две проекции коровьего родопсина, связанного с молекулой ретиналя. Ретиналь изомеризируется из полностью-транс-формы в 11-цис-форму под воздействием фотона света. Это вызывает конформационные изменения в родопсине, который в результате порождает в клетке электрический сигнал.
Хотя родопсин и ольфакторные рецепторы совершенно различны по функциям (первый регистрирует свет, а вторые – летучие молекулы), механизм действия у них более-менее одинаков.
Рецепторы одорантов чувствуют присутствие посторонней молекулы, взаимодействуя с ее сердцевиной и меняя ее конформацию; родопсин, в свою очередь, регистрирует оборот, вызванный светом в молекуле ретиналя, и меняет свою конформацию. Родопсин в этой ситуации выступает в роли химического сенсора – если считать две формы ретиналя двумя разными молекулами, что вполне обоснованно.
От молекулярных взаимодействий к электрическим сигналам
Когда молекулы одоранта достигают поверхности ольфакторных нейронов, их блокируют ольфакторные рецепторы, сидящие в клеточной мембране подобно стражам, встречающим гостей и сообщающим об их прибытии в клетку. Рецепторы распознают пахучие молекулы на основании формы, размера и прочих химических характеристик. Затем химическая информация преобразуется в электрический сигнал, который уже гораздо легче измерить, усилить и обработать, – примерно как электрические токи в цепи компьютера или какого-нибудь электронного инструмента. Преобразование осуществляется посредством серии ферментных реакций, которую запускает изменение конформации рецептора, принимающего в свою структуру маленькую органическую молекулу – в нашем случае одорант.
Поимку молекулы одоранта ольфакторным рецептором из всех биохимических элементов первым регистрирует G-белок – сложный фермент, состоящий из трех субъединиц, пребывающий в физическом контакте с рецептором. Простимулированный конформационным изменением рецептора, G-белок инициирует ферментный каскад – серию химических реакций, ведущих к производству больших количеств циклического АМФ. Эта растворимая молекула перемещается внутри клетки (в нашем случае ольфакторного нейрона) и связывается с ионными каналами, открывая их, почти как ключ открывает двери.
На рисунке 27 показаны основные этапы ольфакторного преобразования.
Эти каналы представляют собой белки с очень сложной структурой. Они работают своеобразными отверстиями в мембране, по которым могут перемещаться специфические ионы. Открытие каналов приводит к притоку ионов снаружи внутрь и наоборот, в результате чего клетка деполяризуется. На практике электрический потенциал клетки стремительно понижается из-за дисбаланса ионов между ее внутренним и внешним пространством. В целом получается так, что химическое взаимодействие одоранта с его специфическим рецептором порождает электрический импульс. Перевод химического сообщения в электрический сигнал, который затем можно дополнительно усилить, обработать и сравнить, – ключевой процесс, соединяющий внешнюю среду с мозгом [4].
Рисунок 27. Основные этапы ольфакторного преобразования. Взаимодействие молекулы одоранта с ольфакторным рецептором вызывает отделение G-белка, который активирует аденилциклазу. Продукт этой реакции, циклический АМФ, вызывает открытие ионного канала, что ведет к деполяризации нейрона и возникновению электрического сигнала.
Специальные инструменты для восприятия феромонов
Вомероназальный орган, о котором мы уже говорили ранее, – это небольшая полость системы «тупик», имеющаяся у большинства позвоночных и предназначенная для регистрации специфичных для данного вида феромонов. Это практически второй нос или, если угодно, третий основной хеморецепторный орган. Подобно носу и языку, эта область оснащена рецепторами – все теми же G-парными 7-ТМ белками. На самом деле в вомероназальном органе есть два класса рецепторов – V1R и V2R. Первый класс ближе по размеру и структуре к ольфакторным и вкусовым рецепторам, хотя их аминокислотные цепочки совсем другие. Второй содержит, помимо области с семью трансмембранными спиралями, еще один домен, такой же крупный, как сердцевина белка, и выходящий во внеклеточное пространство. Эта часть белка считается потенциальной связывающей зоной для феромонов белковой природы. Белки с феромональными свойствами, широко распространенные у дрожжевых грибов и рептилий, судя по всему, в ходу и у мышей [5]. В главе шестой мы уже говорили о том, что ОМБ, мышиные мочевые белки, запускают физиологические изменения у юных самок, ускоряя их созревание. Не так давно еще один член того же семейства, дарсин (названный так в честь мистера Дарси, героя «Гордости и предубеждения» Джейн Остин), по сообщениям ученых, показал феромональную активность [6].
Но что насчет людей? У нас есть такой вомероназальный орган? Это очень важный вопрос, так как из него вытекает еще один – о самой возможности феромональной коммуникации у нашего вида. Но подождите, обо всем этом мы поговорим позже, в десятой главе.
Вкус еды
Мы уже говорили о том, что в отличие от обонятельного вкусовой язык основан на очень простом алфавитном коде, состоящем всего из пяти букв. Абсолютно все вкусовые ощущения можно отнести к сладким, горьким, соленым, кислым и умами. Столь же простая система повторяется и на уровне белков-рецепторов, эти ощущения регистрирующих. Здесь мы снова встречаем 7-ТМ рецепторы, сходные с ольфакторными и тоже парные G-белкам. Процедура, ведущая к открытию ионных каналов и генерации электрического потенциала, тоже идентична ольфакторной.
Но сама система гораздо проще: один-единственный рецептор для сладких соединений, один – для умами и несколько – для горьких веществ. С соленым и кислым вкусом все еще элементарнее: в этих случаях ионные каналы активируются непосредственно солями и кислотами.
Горький вкус часто служит предупреждающим сигналом, так как связан с потенциально токсичными веществами. Избегающее поведение как реакция на горький вкус развилось эволюционно по той простой причине, что особи, не воспринимающие вкус ядовитых растений (или считающие его приятным), заканчивали жизнь раньше, чем успевали передать свои гены следующему поколению. В природе встречаются тысячи алкалоидов и других горьких на вкус соединений.
У разных видов разное количество вкусовых рецепторов: от трех у кур до 50 у амфибий. У человека их по меньшей мере 25. Они называются T2R (вкусовыми рецепторами класса 2); за аббревиатурой обычно следует цифра. Эти рецепторы находятся во вкусовых почках желобовидных сосочков, расположенных в задней части языка, а их стратегия во многом схожа с хеморецепцией у червячка. Вместо одного типа белка-рецептора на сенсорную клетку, как в обонянии, мы имеем здесь сразу по несколько горьких рецепторов в одной вкусовой почке. Информация вследствие этого становится размытой и неспецифичной, но само сообщение звучит предельно ясно: от этого вещества нужно держаться подальше. Простая система иногда бывает преимуществом.
Тогда почему же, спросите вы, многие ценят горький вкус темного шоколада, кофе, некоторых овощей и диджестивов? За долгие годы эволюции мы узнали, что немало горьких продуктов совершенно безопасны для здоровья, а культура научила нас их любить. Заметьте, что дети не любят ничего горького, а вот сладкое обожают с рождения. Как же нам удается различать оттенки горечи? Хотя в одной вкусовой почке расположено сразу по несколько рецепторов, не все они собраны в пучок, так что некоторое различение все-таки возможно. Однако отличить, скажем, темный шоколад от кофе без сахара нам, скорее всего, помогают ольфакторные ноты, сопровождающие вкусовую основу, – именно они обогащают вкусы и делают каждый из них уникальным.
Сладкий вкус и умами (вкус глутамата, доминирующего в мясном бульоне) регистрируются даже еще более простой системой. У нас всего три рецептора первого типа, T1R 1, T1R 2 и T1R 3. Эти три элемента формируют гетеродимеры, представляющие собой уже реальные активные рецепторы: сочетание T1R 1 и T1R 3, например, регистрирует умами, а димер T1R 2 и T1R 3 – химические вещества со сладким вкусом.
Довольно неожиданно, что один-единственный вкусовой рецептор работает с таким широким спектром сладких веществ. Сахара, такие как глюкоза и сахароза, структурно очень сильно отличаются от сахарина, аспартама и цикламата – искусственных подсластителей, которые в 50–300 раз слаще сахарозы. Белки (например, тауматин и монелин) тоже могут быть очень сладкими – в 1000 раз слаще сахарозы. Всем этим структурам, разным по размеру, полярности и химическим группам, определенно нужен целый ассортимент специализированных рецепторов – таково было общепринятое мнение, разбитое в пух и прах средствами молекулярной биологии и геномного секвенцирования, продемонстрировавшими, что все эти химические вещества улавливаются только одним рецептором. Позднее молекулярное моделирование наглядно показало, каким образом это осуществляется на практике.
Еще две вкусовые модальности, соленая и кислая, не работают ни с одним рецептором вышеописанного типа. Они представляют собой просто ионные каналы, измеряющие концентрацию солей и кислот. Когда мы едим что-нибудь соленое, концентрация ионов натрия снаружи клеток нашего языка увеличивается и становится выше, чем внутри. Тогда в клетках открываются избирательные ионные каналы, пропускающие ионы натрия внутрь, балансируя таким образом концентрации по обе стороны мембраны. Это меняет электрический заряд клетки и порождает сигнал.
Точно так же мы регистрируем избыток ионов водорода и получаем сигнал, который толкуем как кислый вкус. Да, у нас в языке имеется встроенный измеритель кислотности. Поэтому наш вкус не умеет распознавать разные кислоты – он не отличит уксусную кислоту от лимонной, – а только измеряет уровень кислотности как таковой. Поймите меня правильно: мы вполне в состоянии ощутить разницу между уксусом и лимонным соком (как и между разными сортами уксуса), но только благодаря обонянию. Без сопутствующих летучих веществ, стимулирующих обоняние, все кислые соединения были бы для нас решительно на одно лицо.
Если вы желаете узнать больше о молекулярных аспектах вкуса, рад предложить вашему вниманию несколько превосходных исследований [7].
И не только в носу
Одной из важнейших гипотез, оказавшихся полезными Ричарду Акселю и Линде Бак в поиске ольфакторных рецепторов, стало предположение, что соответствующие гены должны присутствовать только в обонятельных тканях или, по крайней мере, в хемосенсорных органах. Однако вскоре после их эпохального открытия был опубликован материал, сообщавший, что ольфакторные рецепторы неожиданно обнаружились в клетках спермы [8]. Принять этот необычный факт оказалось нелегко; первым делом все решили, что в эксперименте были погрешности. Однако данные были предельно ясны и основательны, к тому же их неоднократно подтвердили последующие исследования.
Как только наука смирилась с открытием, догадаться о том, что именно ольфакторные рецепторы делают в сперме, было уже несложно. Обоняние – только один из аспектов хеморецепции. Клетки коммуницируют друг с другом и с окружающей средой. Само формирование живого организма напрямую зависит от этой сети сообщений, которыми постоянно обмениваются его структурные части. Клетки собираются вместе, чтобы создать тот или иной орган, и им нужно договориться между собой, назначить роли, распределить обязанности. С этой целью они начинают дифференцироваться и строить сложную систему. Точно так же муравьи общаются на химическом языке, раздавая и принимая задачи и выполняя разные функции в пределах макросообщества муравейника, образуя таким образом что-то вроде суперорганизма, о котором мы уже говорили в главе пятой.
Сперматозоиды ищут путь к яйцеклетке – в этом их назначение и судьба. Поиск обычно бывает долог, труден и осложнен серьезной конкуренцией. Только один из миллионов, отправившихся в путь, в конце добьется успеха. Чтобы найти самую короткую дорогу, требуется эффективный компас – или лучше будет сказать, навигатор. Такой навигатор существует и имеет химическую природу: сперматозоиды плывут к цели, руководствуясь нюхом, – подобно бактериям, стремящимся к пищевому градиенту (этот процесс называется хемотаксисом).
Но почему изо всех рецепторов они решили пользоваться именно ольфакторными? А почему бы им и не пользоваться ольфакторными рецепторами, раз они так эффективны и их гены уже присутствуют в ДНК? Природа, как вы помните, вообще склонна решать разные задачи одними и теми же способами, если эти способы оказались эффективными и достаточно гибкими с функциональной точки зрения.
Но тогда возникает вопрос: что же сперматозоиды чуют? Что они улавливают этими своими рецепторами? Возможно, термин «обоняние» в этом контексте не совсем подходит, но они и в самом деле ощущают присутствие определенных молекул – своеобразных дорожных знаков, отмечающих правильный маршрут к яйцеклетке. Довольно странно, что в эпоху геномов, компьютеров и нанотехнологий мы все еще не знаем, как пахнет яйцеклетка для сперматозоида. Тем не менее она сама или ее непосредственное окружение наверняка испускает некие молекулы, привлекающие сперматозоиды, – а иначе они не плыли бы с такой скоростью в нужном направлении.
Один из пионеров ольфакторных исследований, Ханс Хатт, и его сотрудник, Марк Шпер, из Бохумского университета (Германия) попытались подойти к этому вопросу окольным путем. Они взяли специфический ольфакторный рецептор человека, который сумели выделить из некоторых клеточных линий, и идентифицировали ряд химических веществ, способных его активировать. По странному совпадению, лучшим лигандом оказался бургеональ, синтетический компонент с ароматом ландыша, присутствующий во многих парфюмерных формулах (рис. 28).
Тот факт, что этот одорант может стимулировать рецептор, Хатт и Шпер продемонстрировали на живых клетках, наблюдая прохождение ионов кальция через ионные каналы, открытые ответом рецептора на одорант [9]. Позднее уже другие исследования доказали, что сперматозоиды действительно плывут на этот запах. Подобный же сценарий существует у мышей. Тем самым мы практически идентифицировали природный запах, заставляющий сперматозоиды неистово устремляться к яйцеклетке. Увы, химическая природа этого явления по сей день остается невыясненной.
Рисунок 28. Лиганды ольфакторных рецепторов, не участвующих в хеморецепции. Бургеональ – отличный лиганд для ольфакторных рецепторов, присутствующих в клетках спермы. По всей вероятности, он участвует в хемотаксисе сперматозоида к яйцеклетке. Сандалор связывается с другим человеческим ольфакторным рецептором, участвующим в раке кожи.
У ольфакторных рецепторов спермы оказался в запасе еще один сюрприз. Есть доказательства в пользу того, что они помогают контролировать рак простаты. Еще один ольфакторный рецептор, не тот, который обсуждался до сих пор, был обнаружен сразу и в простате, и в носу. Он известен как биологический маркер опухолевых образований простаты: его экспрессия в тканях подобного рода значительно возрастает.
Та же самая группа Ханса Хатта, изучавшая сперматозоиды, решила поглубже исследовать механизм его действия и выяснила, что он умеет связывать ряд стероидов и ряд терпеноидов. В особенности β-ионон, натуральное соединение с запахом фиалки (рис. 9), которое оказалось ингибитором этого рецептора и способно угнетать разрастание клеток предстательной железы при добавлении к их культуре [10].
Возможно, в будущем нам откроются способы лечить опухоли с помощью ароматов и цветочных экстрактов. Эта идея больше не кажется плодом фантазии.
А тогда, в 2004 году, вышла статья, где говорилось о способности β-ионона и гераниола сокращать опухолевые образования груди, хотя с ольфакторными рецепторами этот феномен тогда никто не увязал.
Еще одно, более недавнее исследование привело доказательства в пользу того, что ольфакторные рецепторы и вправду могут влиять на разрастание клеток. На сей раз команда Ханса Хатта исследовала клетки кожи и обнаружила еще один ольфакторный рецептор, также обитающий в носу и чувствительный к сандаловому одоранту, сандалору (рис. 28). Будучи добавлен к клеточной культуре, он стимулировал ее дифференциацию, а помещенный на рану – способствовал исцелению. Ученые наглядно продемонстрировали, что эти эффекты связаны с ольфакторным рецептором: все они немедленно прекратились, стоило только заблокировать соответствующий ген и тем самым синтез рецептора [11].
В последнее время многие исследователи сообщают об обнаружении ольфакторных и вкусовых рецепторов в самых разных тканях и органах. Так, рецепторы горького вкуса нашлись в трахее и других клетках дыхательных путей. Те же исследования показали ряд лечебных эффектов горьких соединений в терапии астмы и позволили предположить, что эти вещества можно использовать как новый вид лекарств.
Присутствие вкусовых рецепторов в желудочно-кишечном тракте связали с сенсорными функциями пищеварительной системы. Еще даже до этих исследований рецепторы нейротрансмиттеров были найдены в кишечнике, из-за чего этот орган даже прозвали вторым мозгом.
Вкусовые и обонятельные рецепторы были обнаружены в сердце, легких, поджелудочной железе, почках и некоторых областях мозга. Кажется, куда ни глянь в человеческом организме, обязательно их найдешь. По этой причине кое-кто даже полагает, что название «обонятельные» и «вкусовые» никуда не годится, хотя того факта, что абсолютное большинство ольфакторных рецепторов находится все-таки в носовой полости, никто не отменял. Как и в случае с ОСБ, чье семейство и у насекомых, и у млекопитающих включает несколько разновидностей, функции которых никак не связаны с хемодетекцией, на ольфакторные рецепторы нужно смотреть шире и считать их тем, что они есть – большим мультигенным семейством, в которое входят вещества с несвязанными между собой функциями.
Ольфакторные рецепторы у насекомых
Если выловить ольфакторные рецепторы у разных видов позвоночных, опираясь на первую секвенцию, идентифицированную у крысы, было довольно легко, то на поиски гена, кодирующего ольфакторные рецепторы у насекомых, ушло восемь лет. Дело в том, что эти последовательности совсем другие, нежели у позвоночных, и накопленная до тех пор информация была в целом малополезна. Но в конце концов и здесь науку ждал успех, хотя и благодаря совершенно другому подходу.
Поиск основывался на частичных геномных данных плодовой мушки Drosophila melanogaster. В 1999 году Джон Карлсон с помощью довольно изощренного информатического подхода сумел получить серию секвенций, которые, как вскоре было подтверждено, действительно кодировали ольфакторные рецепторы. Почти одновременно с ним Лесли Воссхол и Ричард Аксель получили те же результаты, но пользуясь другим методом [12].
Ольфакторные рецепторы насекомых все еще принадлежат к семейству 7-TM. Однако они радикально отличаются от таковых у млекопитающих – и не только аминокислотными последовательностями. Первое, что удивило в них ученых, было расположение в клеточной мембране: они сидят в ней вверх тормашками, то есть С-концом наружу и N-концом внутрь. Важное следствие такой топологии состоит в том, что область рецептора, предположительно взаимодействующая с G-белком (основываясь на знаниях, полученных на материале позвоночных), находится снаружи клетки. Хотя, с другой стороны, у нас нет никаких данных, подтверждающих участие G-белков в преобразовании химического сигнала у насекомых.
А как же специфическое взаимодействие с одорантами, ионные каналы и электрические импульсы? Ученые предположили, что те же самые рецепторы и выступают в роли ионных каналов. На самом деле они ассоциируются с одним конкретным членом этого семейства, на редкость хорошо сохранившимся у всех отрядов насекомых и именуемым «ОРКО» (ольфакторный рецептор корецептор). Присутствие ОРКО добавляет чувствительности и специфичности всем прочим ольфакторным рецепторам. Вероятнее всего, взаимодействие между двумя белками должно происходить на мембране.
Еще одним сюрпризом стало малое, в сравнении с позвоночными, количество этих рецепторов у насекомых. У дрозофилы их всего около шестидесяти – столько же у нее и вкусовых рецепторов. Если помните, различие между обонянием и вкусом у насекомых основывается не на анатомии. Ольфакторные сенсиллы у них расположены не только на антеннах, но и на ротовых органах, на ногах, а у некоторых видов даже и на крыльях. Точно так же и вкусовые сенсиллы были найдены на самых разных частях тела. Корректнее будет говорить о хеморецепции, включающей оба аспекта – и регистрацию летучих молекул, и контактное химическое детектирование, работающее с нелетучими соединениями, такими как сахара, соли, растительные алкалоиды и длинноцепочные углеводороды, часто присутствующие на кутикуле у насекомых. Количество обонятельных и вкусовых рецепторов у разных насекомых варьируется, но порядок остается тем же. Исключения крайне немногочисленны. Более широкий репертуар до сих пор удалось найти только у птеромалиды Nasonia vitripennis с ее тремястами генами, кодирующими ольфакторные рецепторы, и пятьюдесятью восемью, кодирующими вкусовые (среди тех и других 20–25 % составляют псевдогены).
От рецепторов к ольфакторным образам
Мы с вами пронаблюдали, как ольфакторное сообщение, закодированное в структурных параметрах молекул пахучего вещества, расшифровывается и переводится в электрические импульсы. Всем этим занимается сложная машинерия ольфакторных нейронов. Они представляют собой физический интерфейс между внешней средой и мозгом, или, если угодно, окошко из мозга в мир запахов. С тем же успехом их можно представить себе как команду высокопрофессиональных синхронных переводчиков, транслирующих химический текст в электрические сигналы, с помощью которых нейроны сообщаются друг с другом.
Теперь давайте последуем за этими сигналами по внутренней электропроводке от периферийных устройств к самому мозгу. Связи эти запутанны и многообразны; они постоянно перенастраиваются, чтобы включить новую, приходящую извне информацию, и поддерживают корреляции с данными, уже хранящимися в памяти. Об обработке и взаимодействиях ольфакторного сигнала с другими сигналами по пути к высшим областям мозга мы знаем очень мало – пока он вдруг не становится осознанным опытом. Чтобы понять, как все это происходит, нам нужна помощь других дисциплин, и не только биохимии, молекулярной биологии, нейробиологии и электрофизиологии, но также и психологии – чтобы соотнести физиологические данные с эмоциями и поведением, – и информатики с математикой – чтобы постичь логику, стоящую за хитросплетением нейронных связей, и язык, которым пользуется мозг, чтобы эффективно обрабатывать получаемые от носа данные.
Изучая ольфакцию на разных уровнях и понимая, какими стратегиями пользуется нервная система для обработки обонятельной информации, мы когда-нибудь сможем собрать искусственный аппарат, способный делать химический анализ окружающей среды в реальном времени – совсем как наш нос.
Итак, давайте проследим, каким путем движется электрический сигнал от первичных ольфакторных нейронов к соответствующим областям мозга. Длинные хвостики ольфакторных нейронов, аксоны, проходят через этмоид (решетчатую кость), расположенную в верхней части носа, и оказываются в мозгу. Их цель – две ольфакторные луковицы, одна из которых находится слева, а другая справа. Они похожи на виноградные гроздья – маленькие бусинки-гломерулы, собранные в компактные структуры.
Любопытно, что все нейроны, экспрессирующие один и тот же ольфакторный рецептор и, следовательно, реагирующие на одни и те же запахи, сходятся к одним и тем же гломерулам. Представьте себе больше 1000 тонких проводков, идущих от сравнительно обширной области обонятельной слизистой, которые все сходятся в одну крошечную точку на обонятельной луковице. Теперь повторите эту проводную схему для нескольких сотен типов нейронов. Вы получили запутанный клубок проволоки, выглядящий как один большой сплошной хаос, в котором отдельные аксоны каждого нейрона отлично находят себе дорогу к правильным гломерулам, совершенно не нуждаясь ни в светофорах, ни в дорожных знаках.
Вы удивитесь еще больше, когда вспомните, что ольфакторные нейроны постоянно обновляются. Старые нейроны отправляются в утиль; стволовые клетки ольфакторного эпителия бесперебойно поставляют новые. Этим новорожденным нейронам полагается вырастить собственные аксоны и отправить их правильным путем формировать правильные связи. Ученые считают, что аксоны ведут к гломерулам все те же ольфакторные белки-рецепторы. Эти белки действительно присутствуют в аксонах, где, понятное дело, ни при каких обстоятельствах не могут войти в контакт со стимулами из окружающей среды.
Однако эта утонченная и эффективная система, разумеется, может дать сбой. В бытность мою в Калифорнии коллега рассказал мне один случай – это единственный известный мне кейс подобного рода.
В результате автокатастрофы у женщины сместился этмоид. Все аксоны ее ольфакторных нейронов, само собой, были оборваны, и в результате она полностью потеряла обоняние. Через несколько недель женщина начала выздоравливать, и обоняние к ней постепенно вернулось. Но лучше бы оно этого не делало: все запахи у нее теперь перепутались. Вообразите: смотреть на прекрасный стейк и обонять навоз или пить апельсиновый сок, который воняет тухлой рыбой. Впрочем, в конце концов леди поправилась полностью и заново обрела способность нормально интерпретировать запахи. До сих пор непонятно, сумели ли ее ольфакторные нейроны восстановить правильные связи или это мозг перепрограммировал сигналы согласно хранящейся в памяти информации.
Одна из задач всей этой сложной машинерии – добиться значительного усиления периферийного сигнала, по меньшей мере в 1000 раз, путем огромного числа «входов» от индивидуальных нейронов. При этом сигналы становятся гораздо чище, так что распознавать удается даже самые слабые из них.
Работая со слабыми электрическими сигналами, мы обычно усиливаем их до желаемых пределов, однако вместе с ними усиливается и так называемый фоновый шум – рандомные сигналы, порождаемые инструментом, который по природе своей несовершенен и может спонтанно реагировать даже в отсутствие каких бы то ни было стимулов. Точно так же и ольфакторные рецепторы страдают от фонового шума, препятствующего распознаванию слишком слабых сигналов (то есть таких, чья «громкость» равна «громкости» шума). Если сложить вместе сигналы от тысяч нейронов, мы не только усилим сигнал, но и ослабим шум, что еще более важно. Когда пахучее вещество стимулирует много ольфакторных рецепторов определенного типа одновременно, спонтанные реакции становятся случайными и эти фоновые сигналы от индивидуальных нейронов начинают отменять друг друга.
Похожие тактики применяются при некоторых видах спектроскопии, когда один и тот же спектр записывается много раз, и все данные сводятся вместе, тем самым усиливая настоящие сигналы и уменьшая фоновый шум, характерный для любого электронного инструмента.
Возникает естественный вопрос: как можно представить себе эту сложную сеть контактов, о которой мы недавно говорили? Ответ – благодаря современным техникам молекулярной биологии, позволившим нам добавлять, удалять, изменять и соединять гены, получая в итоге трансгенные организмы с новыми характеристиками. Даже сегодня эти техники далеко не столь просты и прямолинейны, как нам бы хотелось, что уж говорить о 1990-х, когда Питер Момбертс, работавший в то время с Ричардом Акселем, сумел впервые выделить ген, кодирующий фермент, и связать этот ген с одним из 800 мышиных ольфакторных рецепторов.
Ему удалось получить трансгенную мышь, у которой всякое появление определенного ольфакторного рецептора сопровождалось и выделением фермента [13]. Чтобы увидеть фермент, а вместе с ним и его специфический рецептор, достаточно было добавить к сегменту ольфакторного эпителия химическое вещество, окисляемое этим ферментом, – оно становилось синим и оттого видимым. В результате на поверхности ольфакторного эпителия появлялись очень тонкие синие линии, которые затем устремлялись к мозгу, проходили сквозь решетчатую кость и сливались в точку на обонятельной луковице (см. рис. 29). Еще более впечатляющая картина получилась, когда удалось присоединить ген флуоресцентного белка (ЗФБ: зеленого флуоресцентного белка) к гену, кодирующему ольфакторный рецептор. Сеть связей теперь можно было увидеть даже на свежей ткани, просто осветив образец ультрафиолетовым светом.
У насекомых, несмотря на радикально другую архитектуру антенн и сенсилл по сравнению с ольфакторной слизистой позвоночных, связи организуются примерно по той же схеме.
Значительная часть переднего мозга насекомых занята антенными, или обонятельными долями, – эквивалентом ольфакторных луковиц, тоже состоящим из собрания гломерул. Ричард Аксель и его группа взяли плодовую мушку Drosophila melanogaster и воспроизвели модель связей, очень похожую на мышь Питера Момбертса. На основании обширного пакета данных было установлено правило, одинаковое для позвоночных и насекомых, что всякий ольфакторный нейрон экспрессирует только один тип ольфакторного рецептора и что все нейроны, показывающие один рецептор и, следовательно, реагирующие на один запах, сходятся к одной гломеруле.
Исходя из этого допущения (в значительной степени подтвержденного экспериментально), можно с помощью воображения воспроизвести карту ольфакторных ответов на уровне луковицы и даже представить себе некий образ для каждого типа запаха. Насколько же сложна будет такая карта? На этот вопрос легко ответить – благодаря технике, позволяющей клеткам загораться светом в ответ на стимул.
Рисунок 29. Визуализация нейронных связей между ольфакторной слизистой и ольфакторной луковицей. Питер Момбертс вывел трансгенную мышь с геном, кодирующим фермент, связанный только с одним из почти 1000 ольфакторных рецепторов. Всякий раз при экспрессии рецептора присутствовал и фермент, а его активность регистрировалась химическим маркером синего цвета. Так исследователям удалось визуализировать сложную систему связей от крошечных точек слева (это концы ольфакторных нейронов, выходящие во внешнюю среду) до одной-единственной точки справа (на нее указывает стрелочка), в которой сливаются все сигналы. Провода (длинные аксоны ольфакторных нейронов) проходят через решетчатую кость (белая зона справа) и входят в мозг, где их ждет первая остановка на пути – ольфакторные луковицы.
Прохождение ионов кальция вследствие открытия соответствующего ионного канала можно увидеть с помощью вещества-датчика, связывающего кальций, которое становится флуоресцентным только в этой связанной форме. Иными словами, можно стимулировать назальный эпителий мыши или антенны насекомого определенным запахом и наблюдать за поведением гломерул ольфакторной луковицы, или обонятельной доли, оросив их каплей датчика. Так мы получим реальную картину физиологического восприятия запаха. Джованни Галиция, тогда работавший в Берлинском университете, первым применил этот метод к обонянию и получил изумительные изображения обонятельной доли медоносной пчелы, реагирующей на разные запахи [14].
Но даже с сотнями гломерул, как у той же мыши, мы все еще не в состоянии справиться со всем многообразием и сложностью запахов окружающего нас мира. Невозможно упростить схему до «данный одорант стимулирует один тип рецептора и включает одну гломерулу». На самом деле практика показывает достаточно сложный паттерн активации, где одни гломерулы реагируют сильнее других, а многие не реагируют вообще. Воспринимаемый нами запах прописан в сложную маршрутную карту, где почти каждая гломерула делает свой небольшой вклад.
В главе первой мы рассуждали о том, сколь сложна должна быть система наблюдения за химической картиной реальности. Еще мы сравнили обонятельную систему с двумя другими, зрительной и слуховой, а именно с восприятием цвета и звука. Цветовое зрение демонстрирует пример очень эффективного различения огромного количества вариаций на базе всего лишь трех сенсоров; слух при этом работает с тысячами разных рецепторов, каждый из которых настроен на определенную длину волны. Для обонятельной системы характерны черты и той и другой. У нее есть множество рецепторов, помогающих распознавать компоненты сложносоставной смеси (жареного мяса, вина или духов), но, чтобы справляться с огромным количеством ароматических молекул, имеющихся в природе, ей приходится соразмерять интенсивность реакции каждого рецептора и настраивать пропорции для различения разных типов запахов, как это делает цветовое зрение.
Что же происходит, когда ольфакторный стимул состоит не из молекул одного типа, а, как это обычно бывает, из десятков или даже сотен компонентов, каждый из которых требует внимания? Насколько нам известно, каждое химическое вещество создает свою собственную матрицу отклика, а затем все матрицы накладываются друг на друга, порождая финальный комплексный ольфакторный образ. Мы все равно можем воспринимать, скажем, аромат вина в целом. Но если при этом мы пожелаем уделить более пристальное внимание своим ощущениям, наш обонятельный аппарат сумеет выделить из него частные компоненты, возможно, даже отдельные химические соединения и уж наверняка – разные ольфакторные качества-ноты.
Такой режим доступен только с комплексной ольфакторной системой млекопитающих; насекомые с их парой десятков типов рецепторов воспринимают обонятельную картину мира менее детально и более расплывчато. Зато у них есть другие ресурсы. Насекомому гораздо важнее найти себе правильного партнера и отличить самку своего вида от самки другого, испускающего феромоны с похожей химической структурой. И, хотя общая работа обонятельной системы насекомого может быть довольно примитивной, рецепторы, настроенные на работу с его собственными видовыми феромонами, примечательно точны, аккуратны и чувствительны. В обонятельной доле у насекомых находятся гломерулы, специализирующиеся именно на феромонах, – и нередко они даже крупнее других по размеру. Кодирование в таких случаях обычно более целевое, и каждый феромон активирует всего одну или две гломерулы.
Однако далее возникает вопрос: что же происходит за геркулесовыми столпами обоняния – за обонятельными луковицами? Пока что мы знаем об этом очень мало. Лишь немногие отважные исследователи до сих пор вторгались в эти таинственные области, где чисто ольфакторные послания мешаются с другими сенсорными импульсами. Первые воспоминания о запахах, бродящие где-то в потаенных глубинах мозга, вызывают эмоции, порождают поведенческие реакции, и все это в разной степени зависит от нашей личности, опыта и культуры. Вот так все сложно устроено у нас, людей.