В Неаполе, несмотря на демагогические мероприятия, проведенные французами, их власть воспринимается как чужая и ненавистная, а за границами королевства создается так называемая «Святая лига» в составе Венеции, Милана, папы, императора и Испании, имеющая задачей изгнание с полуострова французов и любого другого иностранного захватчика.
Напуганный этой концентрацией враждебных ему сил и боясь быть отрезанным от своей родины и от своих баз снабжения, Карл VIII уже 20 мая с главной частью своих войск выходит из Неаполя и движется на север. 5 июля главные силы лиги под командованием маркиза Мантуанского Джан Франческо III Гонзаго встречают французские войска в узкой долине реки Тахо у Форново. Ожесточенная и кровопролитная битва не дает победы ни одной из сторон. Итальянцы считают себя победителями, и маркиз Гонзаго заказывает художнику Мантенья картину-икону «Мадонна Победная», на которой полководец изображен в полном вооружении на коленях перед богоматерью. Французам же, правда, ценой потери своего обоза и, в частности, регалий и личных вещей незадачливого короля, удается прорваться на север и уйти на родину, куда они прибывают 15 октября 1495 г.
Через два дня после Форново король Феррандино с триумфом возвращается в свою столицу Неаполь.
Первая попытка французов развязать завоевательную войну и захватить юг Апеннинского полуострова кончилась полным провалом, что не дало, однако, длительного мира.
Весной 1498 г. в разгаре приготовлений к новому походу в Италию скоропостижно умирает Карл VIII французский и ему наследует его двоюродный брат Людовик XII, герцог Орлеанский, имеющий династические претензии на Миланское герцогство (вспомним орлеанский брак Валентины Висконти) и собирающийся возможно скорее и полнее реализовать их военным путем. В августе 1499 г. французская армия под командованием итальянского кондотьера Джан Джакомо Тривульцио вступает на территорию Миланского герцогства, а уже в сентябре завоевание герцогства закончено.
Но Людовик XII и его воинственное дворянство, соблазненные легкой победой, не собираются останавливаться на достигнутом. С другой стороны, Испания, только что закончившая многовековую борьбу с арабами взятием Гренады (1498), с вожделением смотрела на юг Италии, где уже более половины столетия управляли арагонцы. В ноябре 1500 г. между Францией и Испанией подписан в Гренаде договор, усиливавший условия ранее подписанного (1497) соглашения о разделе Италии.
В июне 1501 г. французские войска выходят из Милана и направляются через весь полуостров к Неаполю, не встречая нигде сопротивления. К началу августа они у стен южной столицы, в то время как испанцы под руководством опытного военачальника Гонсальва ди Кордова, известного под лестным прозвищем «Великий капитан», начинают захват южной части полуострова. Последний Неаполитанский король Федерико, видя бесполезность сопротивления, сдается французским войскам и кончает свою жизнь во Франции.
Однако и падение Арагонской династии не привело к прекращению войны, наоборот, теперь началось соперничество между французами и испанцами, границы прав которых не были точно оговорены гренадским договором. Весной 1503 г. между обоими войсками начинаются военные действия крупного масштаба, вскоре приводящие к захвату испанцами Неаполя и значительной части его территории. Весной 1505 г. в Блуа заключен новый договор между Францией, империей и папством, закрепляющий раздел между ними территории Южной Италии и направленный против Венеции, приобретший в результате многолетних войн весьма большое могущество. Создается так называемая Камбрейская лига для борьбы с венецианскими претензиями. 13 апреля 1509 г. папа налагает на Адриатическую республику интердикт, а французские войска вторгаются на ее территорию. Но республике удается договориться с папой и Испанией и сосредоточить все внимание на империи и своих итальянских соседях. В результате громадного напряжения всех сил и средств Венеция не только отражает нажим врагов, но и возвращает себе значительную часть владений. Впрочем, Франция не собирается отказываться от результатов своих побед — Людовик XII готовит новый поход, возобновляет Камбрейскую лигу без папы и Испании, прочно удерживает в своих руках Миланское герцогство и угрожает папе созывом вселенского собора и, следовательно, новым расколом. Папа отвечает на это заключением союза с Испанией и Венецией, названного «Святейшей лигой», и в качестве цели этого союза объясняет призыв: «Освободить Италию от варваров» (1511).
Война между двумя коалициями разгорается с силой, доселе невиданной. Французская армия, возглавляемая двадцатидвухлетним родственником короля, героически смелым, но нерасчетливым Гастоном де Фуа, наступает и ищет решительных стычек. Испано-итальянская армия под командованием более опытного и осторожного Гонсальво да Кордова бережет силы и от таких схваток до поры до времени воздерживается. Однако, когда французы после ряда быстрых и успешных переходов подходят к Равенне, от сражения отказываться уже невозможно. Оно состоялось в день пасхи — 11 апреля 1512 г. и было длительным и кровопролитным. Более многочисленная французская армия одержала победу, но ценой громадных потерь, среди которых был и юный главнокомандующий Гастон де Фуа.
Осенью того же года император, до того бывший союзником Людовика XII, вступает в состав «Святейшей лиги», к ней же присоединяются и ополчения швейцарских кантонов. В Милан возвращается бежавший оттуда юный сын и наследник погибшего Лодовико Моро — Максимилиано Сфорца, подчиняющий себе также Геную. Во Флоренции — верной союзнице Франции — восстанавливается власть Медичи. Смерть воинственного и беспокойного папы Юлия II (21 февраля 1513 г.) и избрание через 20 дней на престол св. Петра главы рода Медичи, сына Лоренцо Великолепного — Джованни (Льва X) окончательно изменяет политическую ситуацию в Италии. Венеция отходит от Рима и Испании и заключает (в Блуа 14 марта 1513 г.) договор с Францией об отвоевании обратно Северной Италии и о разделе ее между договаривающимися сторонами. Заключив перемирие на год с Фердинандом испанским, Людовик XII уже в мае того же года снова обрушивается на злополучную миланскую землю, но ни ему, ни Венеции не удается добиться прочных успехов.
Смерть незадачливого и хилого Людовика XII (1 января 1515 г.) опять изменяет положение. Новый король Франции — дальний родственник покойного — двадцатилетний Франциск I, увлекающийся, честолюбивый, энергичный и инициативный юноша, сразу же после вступления на престол договаривается с Англией, Австрией, Венецией и, молниеносно подготовив внушительную армию, уже в августе 1515 г. начинает движение через Альпы, ставя себе целью обратное отвоевание Северной Италии и в первую очередь Миланского герцогства. 13 сентября французское войско, возглавляемое молодым королем, встречается с несколько менее многочисленными силами швейцарцев при местечке Мариньяно. Кровопролитная битва продолжается двое суток. Решает ее прибытие на помощь к французам свежих венецианских войск. Швейцарцы разбиты, отступают, и уже на следующий день Франциск I занимает Милан (кроме цитадели) и Павию, в то время как венецианцы захватывают Бергамо и Брешию.
Враждебная коалиция не принимает никаких контрмер, и папа Лев X, оказавшись один на один с победоносным врагом, принужден капитулировать. Он встречается (декабрь 1516 г.) с Франциском I в. Болонье, дает французской церкви значительные льготы (так называемый Болонский конкордат), и отказывается от захваченных им Пармы и Пьяченцы. За это Лев X сохраняет господство своей семьи над Флоренцией и Урбино и свое господствующее положение в слабой и раздробленной Италии. В марте 1517 г. заключен в Камбрэ общий мирный договор между Францией, Испанией и империей, оставляющий Франциска I фактическим хозяином Италии, разоренной, растоптанной и обессиленной.
Но французское господство над Апеннинским полуостровом оказывается непрочным. В начале 1519 г. умер император Максимилиан. На императорский престол претендовали Франциск I и внук Максимилиана Карл испанский. Избран был последний, ставший императором Карлом V. Возглавляя более могущественную, чем его предшественники, державу, он, естественно, становится соперником французского короля.
Понимая это, Франциск I весной 1521 г. сам начинает военные действия. Император заключает союз с папой, которому он гарантирует поддержку католицизма в борьбе со все более сильным лютеранством и возврат Пармы и Пьяченцы. Первые столкновения между французскими и имперско-испанскими войсками проходят явно в пользу последних, что принуждает Франциска начать переговоры о мире, которые, однако, ни к чему не приводят.
Но молодой французский король не собирается примириться с поражением. Ценой громадных усилий всей своей страны он собирает новое войско и осенью 1523 г. посылает его в Италию. Смелая экспедиция сначала увенчивается успехом — почти вся Ломбардия легко отвоевана, Милан осажден. Но контрнаступление вражеских сил, возглавляемых изменником Бурбоном, скоро заставляет французов снова уйти за Альпы, впрочем, ненадолго. Вернувшись с новыми силами и лично возглавив армию, Франциск I осенью 1524 г. вступает в Милан и осаждает Павию, но ведет эту осаду медленно и недостаточно энергично, позволяя противникам незаметно собрать значительные силы и окружить его войска.
Это принуждает французского короля 25 февраля 1525 г. со своими основными силами броситься на врагов. Но смелая атака плохо была подготовлена и организована. Вылазка осажденного гарнизона Павии и бегство швейцарских вспомогательных отрядов приводит к полному разгрому французов. Сам король ранен и принужден сдаться в плен. «Все потеряно, кроме чести» якобы сказал он, отдавая свою шпагу на поле битвы у Павии главнокомандующему имперских сил — де Ланнуа.
Это означало не только конец французских претензий на Италию, но и невиданное национальное унижение страны в результате плена короля, отвезенного в Мадрид. Однако и положение победителя императора Карла V было далеко не блестящим. Война поставила его громадное, но лоскутное государство на грань финансовой катастрофы. Развитие лютеранства и начавшаяся крестьянская война необычайно ослабили его. Не получающая жалования армия сильно сокращается. Отдельные ее части, действуя на свой страх и риск, грабят, как могут, итальянские земли.