Описанный выше механизм позволяет упорядочить конусы роста в соответствии с их положением на горизонтальной (нос – ухо) оси глаза. Похожая система, использующая другие пары рецепторов и молекул-репеллентов, организует конусы роста относительно вертикальной оси (лоб – щека), так что на верхнем двухолмии оказывается точная двумерная «карта» сетчатки. Вполне вероятно, что вдоль обеих осей действуют и другие, пока неизученные сигнальные системы, основанные не только на репеллентах, но и на аттрактантах, и они осуществляют тонкую доработку карты, нанесенной с помощью описанного выше механизма. Мы находимся в самом начале пути к пониманию этих процессов развития.
Механизм «подключения» конусов роста аксонов зрительного нерва к нужному месту в головном мозге, о котором я только что говорил, основан на локальных взаимодействиях. Однако не следует забывать, что, прежде чем конусы роста оказались в районе верхнего двухолмия, они уже проделали долгий путь от сетчатки к верхнему двухолмию. Этот путь тоже очень сложен и основан на множестве разнообразных «отпугивающих» и «привлекающих» сигналов.[237]
Рис. 67. Схема, поясняющая механизм, благодаря которому «карта» сетчатки наносится на верхнее двухолмие (из тысяч аксонов показаны лишь три). Аксоны клеток на височной стороне сетчатки (нижняя часть схемы) несут большое количество рецепторов и активно избегают молекул-репеллентов в верхнем двухолмии. Поскольку эти молекулы распределяются по градиенту, аксоны избегают всего двухолмия, кроме той части, где этих молекул меньше всего (на схеме внизу). Аксоны, отходящие от средней части сетчатки, тоже избегают высоких концентраций молекул-репеллентов, но не столь активно. Таким образом, они остаются посередине верхнего двухолмия (они бы и рады спуститься ниже, но им не дают этого сделать аксоны с височной стороны). Аксоны клеток, лежащих на носовой стороне сетчатки, образуют мало рецепторов и почти не реагируют на молекулы-репелленты. Поэтому они подключаются к той области верхнего двухолмия, где этих молекул много (никакие другие аксоны на эти места не претендуют). Следует подчеркнуть, что на рисунке представлена очень упрощенная схема этого процесса, не отражающая ни сложный путь зрительного нерва, ни очертания верхнего двухолмия
Первая навигационная задача, с которой сталкиваются конуса роста на пути от сетчатки глаза к мозгу, – найти точку в задней части глаза, из которой должен выходить зрительный нерв. Это достигается за счет того, что у конусов роста есть рецепторы, чувствительные к молекулам-репеллентам, которые распространяются от края сетчатки, и рецепторы к молекулам-аттрактантам, которые находятся ближе к центру сетчатки (откуда и будет выходить зрительный нерв) (рис. 68). Одной из таких молекул-аттрактантов является белок Sonic Hedghog. Если нарушить синтез этого белка в центре сетчатки эмбриона животного, то конусы роста аксонов ганглиозных клеток сетчатки не смогут обнаружить нужную точку и будут расти хаотично. Есть также данные, указывающие на существование градиента молекул-репеллентов между краем и центром сетчатки.
Рис. 68. Поиск аксоном пути в сетчатке, расположенной в задней части глаза и показанной на рисунке в виде чашеобразной структуры (примерно такую форму она и имеет). Аксоны ганглиозных клеток сетчатки находят путь к точке выхода, ведущей к зрительному нерву, пользуясь сигналами молекул-аттрактантов (таких, как Sonic Hedgehog), синтезируемых в центральной части сетчатки, а также, возможно, сигнальных молекул-репеллентов, синтезируемых по краям сетчатки
Первые конусы роста, покидающие область глаза, оказываются в узком «коридоре». Его стены образованы клетками, которые синтезируют еще один тип молекул-репеллентов.[238] По этому узкому коридору конусы роста могут двигаться только в одну сторону – в направлении центральной части развивающегося мозга. Когда тысячи конусов роста выходят из развивающейся сетчатки, тянущиеся за ними аксоны образуют мощный «кабель» – зрительный нерв.
Зрительные нервы от обоих глаз сходятся в одном и том же месте центральной части мозга и сталкиваются с необходимостью выбора дальнейшего маршрута. Некоторые из них пересекут срединную линию и направятся к верхнему двухолмию на противоположной стороне мозга, а другие направятся к верхнему двухолмию на своей стороне (рис. 69). Решающая, функциональная причина такого выбора маршрута связана с тем, как мы видим. У многих животных, особенно у тех, которые должны спасаться от хищников, глаза размещены по бокам головы.
Такое расположение дает определенное преимущество, потому что картины, которые видит каждый глаз, почти не перекрываются, и животное может одновременно следить за происходящим с двух сторон. Это позволяет ему заранее обнаружить хищника и, если повезет, убежать или спрятаться. Если поля зрения не перекрываются, информацию, поступающую от двух глаз, можно обрабатывать по отдельности. У таких животных зрительные нервы просто пересекаются в центре мозга, так что нерв от левого глаза идет к структурам правой части мозга, а нерв от правого глаза – к левой. Люди же смотрят прямо вперед, что характерно для хищников или для животных, которым нужно точно оценивать расстояние, например, когда они перемещаются в древесных кронах, прыгая с ветки на ветку.
У людей больше половины поля зрения охватывается обоими глазами. Поскольку глаза расположены по обе стороны от средней линии тела на некотором расстоянии друг от друга, мозг способен воспринимать картину в трех измерениях. Чтобы проверить, как это происходит, расположите палец на расстоянии 30–60 см от лица и закройте левый глаз. Теперь переместите палец так, чтобы он совместился с каким-нибудь удаленным предметом. Не двигая палец, закройте правый глаз и откройте левый: вам покажется, что палец сдвинулся относительно этого предмета. Разница в восприятии положения объектов глазами позволяет мозгу очень точно рассчитывать расстояние, но для этого одна и та же область мозга должна получать информацию одновременно от обоих глаз. Для этого значительное число конусов роста должно не пересекать центральную линию, а возвращаться к своей стороне головного мозга, встречаясь с конусами роста от другого глаза. Достигнув средней линии, некоторые конусы роста разворачиваются обратно – опять же, под действием молекул-репеллентов, синтезированных клетками средней линии.[239] Некоторые конусы роста чувствуют эти молекулы и следуют их командам, а другие игнорируют их присутствие, потому что их мембрана содержит другие комбинации рецепторов.[240] После того как конусы роста пересекли среднюю линию или, наоборот, развернулись и остались на своей стороне, их путь к верхнему двухолмию снова определяется сигналами-репеллентами, которые не дают им «сбиться с пути». Возможно, от цели их пути также распространяются какие-то молекулы-аттрактанты;[241] во всяком случае, так обстоит дело с некоторыми другими путями миграции конусов роста в пределах мозга, например при создании пути, по которому сенсорная информация поступает в кору.
Рис. 69. Схема пути аксонов из сетчатки к верхнему двухолмию – области головного мозга, где воспроизводится видимая глазом картина. На схеме слева (вид мозга сбоку) показано расположение верхнего двухолмия. На схеме справа показано, как аксоны подходят к области перекреста и либо пересекают среднюю линию, либо остаются на той же стороне (размер нервов и верхнего двухолмия немного увеличен для наглядности)
Сигнальные молекулы, указывающие конусам роста правильный путь, – это очень интересно, но возникает вопрос: а как, собственно, сами путеводные сигналы распределяются столь сложным образом? Ответ (во всяком случае, известная нам малая часть ответа) представляет собой частный случай общего правила, характерного для эмбриона в целом. В процессе развития клеток центральной нервной системы комбинация сигналов от близлежащих тканей и белков, уже имеющихся в клетках, определяет, какие гены будут активны в клетках, а какие – нет. Некоторые из этих генов вовлечены в производство сигнальных молекул, которые в свою очередь выступают в качестве сигналов для соседних клеток и могут повлиять на активацию их генов. За счет работы подобных механизмов простая и однородная система может превратиться в невероятно сложную и неоднородную. При развитии нервной системы в действие вступает дополнительный усложняющий аспект: когда нейроны выпускают конусы роста, а те, используя сигналы окружающих клеток для поиска пути, начинают прокладывать путь, оставляя за собой аксоны, эти аксоны сами начинают выступать в качестве сигналов. Они могут менять экспрессию генов в прилегающих клетках или направлять миграцию других конусов роста. Можно сказать, что география нервной системы напрямую зависит от ее истории; как в случае эмбриона в целом, одно усложнение порождает другое.
Этот принцип организации развития, при котором реакция на одно изменение становится триггером следующего изменения, является мощным средством повышения сложности, но при этом он чреват серьезными опасностями. Когда небольшие различия, порожденные одним из процессов развития, многократно усиливаются за счет того, что последующие процессы опираются на эти различия, не остается места для ошибок, и сбой одной системы на ранней стадии может повлечь за собой непропорционально тяжелые последствия. Возможно, именно поэтому очень многие генетические заболевания приводят к серьезным нарушениям работы мозга.
Примером аномалии головного мозга, связанной с проблемой в начале развития нервной системы, является лиссэнцефалия. Существует множество мутаций, препятствующих нормальному перемещению тел нейронов в процессе утолщения нервной трубки. Это приводит к неправильному формированию слоев. В результате нейроны образуют трубку, площадь поверхности которой слишком мала для образования мозговых извилин («лиссэнцефалия» означает «гладкий мозг»).