Как же все-таки получается, что кости одного типа, например бедренные кости левой и правой ноги, в конечном итоге примерно равны по размеру? Ответ подсказывает нам вариант описанного выше эксперимента с лапой кролика. В этом варианте, опубликованном в той же статье, что и основной эксперимент, исследователи ограничивали рост одной конечности так, чтобы кролик стал асимметричным, а затем снимали это ограничение. Результат был поразительным – короткая лапа тут же начинала расти быстрее, чем росла нормальная, и в конечном итоге достигала нормальной длины. Понятно, что в организме было достаточно гормона роста, чтобы поддерживать быстрый рост, но нормальная конечность не реагировала на него столь активно, как та, с которой сняли временное ограничение на рост. Почему же две конечности с разной интенсивностью реагировали на одну и ту же концентрацию циркулирующего гормона роста? Может быть, процесс роста сам по себе снижал чувствительность эпифизарной пластинки к подобным гормонам? Такой гипотетический механизм был бы изящным способом обеспечить равную длину парных конечностей: даже если бы по какой-то причине одна из них отстала в росте, она бы сохранила повышенную чувствительность к гормону роста и имела бы шанс «догнать» нормальную конечность.[293]
Особенности одного из внутренних сигнальных путей наводят на мысль о возможном механизме того, как скорость роста кости может зависеть от уже достигнутого размера. Как я уже говорил, созревающие клетки влияют на увеличение числа клеток в зоне пролиферации не напрямую, а через сигнальную петлю, ведущую к внешнему слою растущей кости и обратно к зоне пролиферации. Если кость небольшая, внешний слой находится не слишком далеко даже от середины эпифизарной пластинки, и сигнальная петля получается короткой и эффективной. Когда кость увеличивается, края эпифизарной пластинки находятся еще довольно близко к наружному слою кости и получают эффективный сигнал, а вот середина лежит дальше и получает менее интенсивный сигнал. В среднем по эпифизарной пластинке темпы пролиферации падают, и спад продолжается по мере роста кости и, следовательно, удлинения сигнальной петли. Таким образом, чем длиннее кость, тем менее охотно она откликается на одно и то же количество гормона роста. Такой механизм полностью объяснял бы и обычную симметрию левой и правой конечности, и результаты эксперимента с кроликом. Тем не менее хочу подчеркнуть, что этот механизм является гипотетическим, и его существование пока не доказано. Содержание этого абзаца – чисто умозрительная попытка непротиворечиво объединить данные разных исследований.
Скорость нашего роста непостоянна. С наступлением полового созревания происходит скачок роста, который характерен только для человека и, по-видимому, появился в эволюции у Homo erectus.[294] После этого скачка наш скелет перестает расти, хотя тело может увеличиваться в обхвате за счет мышц или жира. Как скачок роста, так и его остановка, судя по всему, запускаются половыми гормонами, которые вызывают и такие явные признаки полового созревания, как рост волос на теле у мужчин и формирование молочных желез у женщин.[295] Из всех половых гормонов для роста важнее всего эстроген.[296] Его часто называют женским половым гормоном из-за его роли в менструальном цикле, но он вырабатывается и в организме мужчин (под действием фермента, превращающего тестостерон в эстроген). Эстроген стимулирует производство гормона роста и ускоряет рост, а также непосредственно влияет на поведение костных клеток.[297] В этом возрасте рост может даже немного опережать скорость отложения минералов, необходимых для окончательного формирования кости. Поэтому кости подростков могут быть очень хрупкими. Примерно половина детей ломают кости в подростковом возрасте,[298] и половина этих переломов приходится на быстро растущие длинные плечевые кости. Следует заметить, что хрупкость костей – не единственная причина повышенного риска переломов в этом возрасте. Растущая физическая сила нередко сочетается у подростков с полным отсутствием головы на плечах.
Расплачиваться за обусловленный эстрогеном быстрый рост приходится эпифизарной пластинке. Под действием высоких концентраций эстрогена клетки перестают размножаться и переходят к образованию хряща. Этот эффект настолько силен, что, по-видимому, нарушает тонкое равновесие самоорганизующихся петель обратной связи, которые поддерживают организацию эпифизарной пластинки. Это означает, что к самому концу полового созревания, когда уровень эстрогена очень высок у обоих полов, пролиферация отстает от созревания. Постепенно вся эпифизарная пластинка превращается в зрелый хрящ. После этого она «закрывается» и утрачивает способность расти. Есть мутации, при которых эстроген не производится и, следовательно, эпифизарные пластинки не закрываются. Носители таких мутаций, повзрослев, продолжают расти. Такой рост можно остановить при помощи инъекций эстрогена, который закрывает эпифизарные пластинки. Были случаи, когда эстроген вводили вполне нормальным девушкам, если было понятно, что они рискуют вырасти слишком высокими. Аналогичным образом, невысоким мальчикам-подросткам вводили препараты, блокирующие действие эстрогена, чтобы эпифизарные пластинки не закрывались еще некоторое время и мальчики успели подрасти. Эта книга – не место для обсуждения вопросов об этичности такого вмешательства и о том, кто имеет право диктовать «правильный» рост конкретного человека. Я привел эти примеры для того, чтобы показать два важных момента: во-первых, эстроген закрывает эпифизарные пластинки, во-вторых, изменив время их закрытия, можно повлиять на окончательный рост. Таким образом, окончательный рост человека определяется, помимо скорости роста, еще и временны́м фактором.
Подведем промежуточный итог. Насколько нам известно, контроль над размером скелета осуществляется следующим образом.
I. Кости растут благодаря самоорганизации пролиферирующих и созревающих клеток, которые обмениваются сигналами.
II. Гормон роста стимулирует рост, но растущие кости постепенно теряют чувствительность к нему.
III. Половые гормоны вызывают быстрый рост в период полового созревания, но при сильном повышении их концентрации нарушается самоорганизация эпифизарных пластинок; они закрываются, и рост прекращается. Гормон роста производится непосредственно в гипофизе, в то время как половые гормоны производятся в половых железах в ответ в основном на команды из гипофиза. В этом смысле, если скелет является тканью-«начальником» процесса роста, то гипофиз осуществляет общее руководство процессом.
А что же происходит с тканями-«подчиненными» – с теми, которые подгоняют свой размер под общий размер тела, определяемый скелетом? Поразительно, но и у нормальных животных, и у мутантов со всевозможными отклонениями от нормального размера скелета и нормальных пропорций «подчиненные» ткани растут в соответствии с размерами тела, которое должны обслуживать. Это касается даже тех случаев, когда из-за аномальной формы тела эти ткани должны иметь необычные пропорции, например кожа на слишком короткой конечности нормальной ширины или кожа на животе тучного человека. Учитывая такую устойчивость к отклонениям, маловероятно, что «подчиненные» ткани слепо следуют биохимическим сигналам, сообщающим о количестве ткани-«начальника», ведь эти сигналы не могут сообщить тканям о необходимой форме, особенно в случае аномального строения. Тем не менее один «сигнал», способный эффективно донести информацию и об относительном размере, и о форме, все-таки есть. Этим «сигналом» является механическая сила.
Если ткань, например кожа ноги, не успевает за ростом нижележащих тканей, она будет растягиваться и испытывать натяжение. Натяжение – это сила, которая действует на весь объект, и 10 %-ное натяжение ткани можно будет обнаружить в любой точке этой ткани независимо от ее размера. Механизм, использующий чрезмерное натяжение как индикатор недостаточного роста, имеет то достоинство, что он не зависит от размера: он будет работать одинаково хорошо как на большом, так и на маленьком участке ткани. Другим достоинством этого механизма является то, что он никак не связан с конкретной формой. Если при избыточном натяжении клетки будут делится и образовывать дочерние клетки, формирующие дополнительную ткань в направлении натяжения, ткань всегда будет расти в нужном направлении. Знать заранее, куда расти, ей совершенно не нужно. Поэтому система будет надежно работать для разных форм тела. Это упрощает не только обслуживание самых необычных вариантов роста, но и эволюционные изменения формы тела.
Существуют убедительные доказательства того, что механическое натяжение может запускать пролиферацию клеток. Если в течение нескольких дней мягко оттягивать ухо живой крысы, темп пролиферации клеток уха увеличится, и ткань вырастет.[299] Судя по оттянутым мочкам ушей у людей, которые постоянно носят тяжелые серьги, это явление характерно и для человека. Активизация пролиферации при растяжении может быть показана в простых экспериментах на культурах клеток, где одни клетки подвергаются натяжению в большей степени, чем другие.[300],[301] Клетки, используемые в этих экспериментах, в организме формируют клеточные пласты и трубки и соединяются друг с другом благодаря межклеточным контактам. Эти контакты механически связаны друг с другом внутри каждой клетки при помощи белковых микрофиламентов, которые проходят через клетку насквозь и всегда создают легкое натяжение. Клетки культивируются на поверхности, где «островки», к которым клетки могут легко прикрепиться, перемежаются участками, к которым они прикрепляться не могут. Островки в форме квадратов или звезд имеют прямые края и острые углы. Клетки, расположенные вдоль прямых краев, не испытывают сильного механического воздействия с их стороны; на них действует только легкое натяжение, которое испытывают и создают все клетки. А вот клеткам, расположенным в острых углах, приходится изгибаться самым невероятным образом и по-прежнему противостоять легкому натяжению со стороны соседей. Это означает, что они испытывают гораздо более сильное напряжение. Именно такие угловые клетки размножаются наиболее активно (рис. 77). Если растянуть поверхность, на которой растут такие клетки, имитировав таким об