Поскольку нормальное строение стенки кишечника при опухоли нарушено, действия мутировавших стволовых клеток и их дочерних клеток уже не имеют анатомического смысла, но их основная логика сохраняется. Кроме того, стволовые клетки сохраняют «привычку» поддерживать себя в хорошей форме.[363] Раковые опухоли, которые нельзя удалить хирургическим путем, как правило, лечат с помощью химиотерапии, то есть с помощью препаратов, которые токсичны для делящихся клеток. Проблема в том, что стволовые клетки отлично умеют избавляться от этих препаратов и устранять вызванные ими повреждения. Кроме того, хотя стволовые клетки продолжают делиться, они обычно делятся гораздо медленнее, чем дочерние клетки, которые (в норме) должны выйти из крипты. В кишечнике здорового человека стволовые клетки делятся примерно раз в четыре дня, а их дочерние клетки, которые продвигаются по крипте, – примерно раз в двенадцать часов. Таким образом, стволовые клетки в меньшей степени подвержены воздействию препаратов, направленных на делящиеся клетки, а также лучше их выводят. Таким образом, существует реальная опасность того, что лекарства уничтожат всю опухоль кроме самих стволовых клеток, которые, учитывая их уникальную способность образовывать новые опухоли, следовало бы убить в первую очередь. При раке этого типа рецидив опухоли после нескольких лет кажущейся свободы от болезни связан с выживанием небольшого числа стволовых клеток.
Следует подчеркнуть, что, несмотря на убедительные аргументы в пользу того, что определенные опухоли связаны с мутациями стволовых клеток, далеко не все онкобиологи согласны, что эта модель описывает все виды рака или хотя бы их большинство.[364],[365] Этот вопрос необходимо разрешить как можно скорее, так как ответ на него помог бы определить стратегию разработки методов лечения, которые, возможно, должны быть прицельно направлены на стволовые клетки. Учитывая, что у каждой стороны есть веские доводы, может просто оказаться, что в основе одних видов рака лежат раковые стволовые клетки, а в основе других – нет. Тогда первоочередной задачей онколога должно стать выяснение того, какой тип опухоли имеет пациент.
Рак – не единственная болезнь, связанная с аномальным поведением стволовых клеток в тканях. Слишком сильная пролиферация стволовых клеток и их дочерних клеток может вызвать серьезные проблемы в тканях, даже если эти клетки не затронуты раком. Сразу после открытия стволовых клеток почечных канальцев (см. выше) ученые поняли, что главная проблема серьезных заболеваний почек, скорее всего, связана с неправильным поведением стволовых клеток.[366] Основным патологическим признаком серповидного гломерулонефрита является повреждение фильтрующих клубочков на концах канальцев и замена их бесполезной в качестве фильтра массой неспециализированных клеток, расположенных в форме полумесяца. Если такая замена затрагивает много почечных канальцев, это может привести к почечной недостаточности. Судя по экспрессии белков в этих клетках, они являются дочерними клетками стволовых клеток почечных канальцев, которые делились слишком активно и, вместо того чтобы стать клетками клубочков, образовали клеточную массу. Избыточная пролиферация не имеет ничего общего с раком и, вероятно, связана с какой-то первопричиной заболевания, которая заставляет почку сигнализировать клеткам о необходимости делиться, хотя на самом деле такой потребности нет.
Недостаточно активное деление стволовых клеток приводит к коллапсу ткани, которую они обслуживают. При кератопатии, связанной с аниридией, прозрачная роговица глаза заменяется молочно-белой тканью, похожей на шрам. Видимо, это происходит из-за нарушения деления лимбальных стволовых клеток (хотя, возможно, это не единственная причина).[367] В результате развивается слепота. При этом заболевании основная проблема, видимо, связана не с самими стволовыми клетками, а с неправильной средой лимба, нарушающей их нормальное поведение.
Описанные выше нарушения работы стволовых клеток встречаются у относительно немногих людей. Однако одна проблема, связанная с работой стволовых клеток, затрагивает всех без исключения. Замена поврежденных и изношенных клеток нашего тела новыми несовершенна, и в ходе жизни мы постепенно накапливаем повреждения. Иными словами, мы стареем. Существует множество различных теорий того, почему мы стареем (небольшие и просто устроенные организмы этого не делают). Согласно одной из них, дело просто в том, что мы накапливаем случайные повреждения (от излучения, свободных радикалов, ядов и т. п.) быстрее, чем они устраняются или компенсируются за счет деления клеток. Даже если в организме еще много неповрежденных стволовых клеток, постепенная деградация основной массы тканей приводит к трудностям при их ремонте. Поврежденные клетки посылают сумбурные сигналы, межклеточные контакты препятствуют «уборке территории» и т. п. Эти проблемы, поначалу мелкие, накапливаются медленно, но неумолимо, и естественный ремонт перестает справляться с ними. Со временем старение ускоряется. Когда изменения начинают серьезно нарушать работу какой-нибудь из важнейших систем организма, например почек или сердца, вся внутренняя среда становится аномальной, и рано или поздно наступает момент, когда она уже не подлежит восстановлению.
В принципе организм может вкладывать в ремонт больше ресурсов и стареть медленнее. В многочисленных генетических экспериментах были получены организмы, стареющие гораздо медленнее нормальных, хотя и они в конечном итоге все же стареют и умирают. Чтобы понять, почему мы, как и другие организмы, не несем наборы генов, обеспечивающие максимально долгую жизнь, нужно попытаться понять, как работает эволюция.
Рассмотрим начальную популяцию животных, в которой относительный объем ресурсов, вкладываемых в ремонт организма, варьируется от особи к особи: одни вкладывают много и живут долго, другие вкладывают мало и живут энергично, но недолго. Представленность каждой из этих двух категорий животных в следующем поколении будет зависеть от того, сколько потомства каждой категории дожили до зрелости. Потенциально долгоживущие животные могут многократно размножаться, что является несомненным плюсом, но для успешного размножения нужно искать партнеров, пищу и территорию. Их соперники, которые сделали ставку на энергичную и короткую жизнь с небольшими затратами на «ремонт» организма, будут иметь меньше времени на размножение, но если им хватит энергии на то, чтобы более эффективно найти партнеров, пищу и территорию, то, может, они и смогут размножиться. Если бы все было так просто, то долгая жизнь, возможно, была бы наилучшим вариантом для получения наибольшего количества потомства, и долгоживущие животные стали бы доминировать. Однако баланс может быстро измениться под действием хищников и болезней. Если существует высокая вероятность погибнуть в любой момент, то вложения в механизмы ремонта, обеспечивающие долгую жизнь, становятся намного менее выгодными, ведь значительная часть таких вложений может пропасть зря. Нет смысла вкладываться в систему восстановления организма, которая позволяет жить веками, если шансы быть съеденным составляют около 50 % каждый год. В таких условиях альтернативные вложения в быструю жизнь и бурное размножение без заботы о завтрашнем дне дают реальные преимущества.
Теория о том, что риск гибели от хищников обуславливает выбор генных наборов, которые не вкладывают слишком много ресурсов в долгожительство, в определенной мере подтверждается сравнением сходных животных, которые находятся под разным давлением хищников. На мелких летучих мышей, например, мало кто охотится. Они вкладывают много ресурсов в долгосрочное поддержание организма и живут в природе около тридцати лет. На обычных мышей примерно такого же размера охотится множество хищников. Они быстро размножаются, но вкладывают мало ресурсов в поддержание организма. Даже ручные мыши, которых держат как домашних питомцев и оберегают от всех опасностей, живут лишь около трех лет, то есть десятую часть жизни летучей мыши.
Палеонтологическая летопись человека свидетельствует, что наш вид – Homo sapiens – отделился из других гоминид лишь несколько сотен тысяч лет назад в Африке, где было много хищников. Хотя к тому времени наши предки использовали различные орудия в течение нескольких миллионов лет, они, скорее всего, были в той же мере уязвимы для хищников, что и другие гоминиды, – во всяком случае, до внезапного технологического прорыва, случившегося около десяти тысяч лет назад и ознаменовавшего начало неолита. Десять тысяч лет – то есть всего пятьсот поколений – небольшой отрезок времени с точки зрения эволюции, и, вероятно, поэтому мы до сих пор являемся компромиссным вариантом между энергичной короткой жизнью и вложением в долголетие, который сложился у наших предков под воздействием хищничества на африканской равнине. Даже сейчас, когда для тех из нас, кому посчастливилось жить в странах «первого мира», риски умереть от болезней и хищников сведены к минимуму, отбор на долгожительство практически отсутствует. На самом деле тот факт, что даже осиротевший ребенок остается под надежным присмотром, нейтрализует один из немногих эволюционных факторов, увязывающих долголетие родителей с успехом потомства. Поэтому наши естественные системы поддержания организма вряд ли когда-либо позволят нам жить больше ста лет. Если мы хотим обзавестись более эффективными системами ремонта и жить дольше, мы должны сделать что-то сами, применяя на практике знания о нормальном развитии и обновлении организма.
Часть IVПерспективы
Глава 19Перспективы
γνϖθι σεαυτόν.[368]